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近年、左右非対称性の決定において左シグナリング経路決定に関与するbicoid 型ホメオボックス遺伝子PITX2が、レドック スマスター転写因子であるNRF2と協調して、Hippo-YAP経路とクロストークしている事が明らかとなった。本研究では、約半数の症例で Hippo-YAP 経路の活性化が認められる中皮腫および肺癌に於いて、ROS (reactive oxygen species) 産生性抗がん薬に対する薬剤抵抗性の形成に、KEAP1/NRF2-PITX2-YAP axis の異常がどのように関与しているか明らかにする。Cosmicデータベースより網羅的解析の終了している非小細胞肺癌、悪性胸膜中皮腫細胞株に関し、Western blot・Real-time PC Rを用いて関連分子の発現パネルの作成を実施した。
PITX2遺伝子の変異は見出せなかったが、3株でプロモーター領域のhypermethylationが称していた。これらの細胞株におけるアルキル化剤（cyclophosphamide/cisplatin）、アントラサイクリ ン抗腫瘍抗生物質（doxorubicin/daunorubicin）の薬剤感受性の比較を行った。PITX2 hypermethyaltionの生じていた細胞株では、KEAP1/NRF2系の活性化がみられ、これらのROS除去機構が上記薬剤の感受性低下の原因になっていることが推測された。PTX2活性化モデルとしてPTX2-inducible cloneの作成を行い、上記３株の抗がん薬感受性が回復を確認した。この細胞株でYAP inhibitorあるいは、LATZ siRNAによる発現低下は、再び、ROS産生性の抗がん薬の感受性を低下させた。
PITX2のプロモーター領域のhypermethylationは、KEAP1/NRF2-PITX2-YAP axisを介して、ROS産生性の抗がん薬の感受性を低下させる事が明らかとなった。
PITX2は肺がん・中皮腫の抗がん薬治療において新たな標的分子となることが明らかとなった。
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