| 研究実績の概要 |
自己免疫寛容を形成、維持する代表的な機構の一つが、リンパ球の負の選択である。胸腺では種々の末梢組織特異的遺伝子（peripheral tissue antigen : PTA）が発現されており、これらに反応する自己反応性のリンパ球は胸腺内で除去される。ＰＴＡの発現異常は自己免疫疾患を引き起こすことが知られており、その発現調整のメカニズムの解明は自己免疫疾患の病態解明や、新規の治療方法の確立に向けて重要であると考えられる。私はデータベースを用いた網羅的解析より、Zfp36l1, Zfp36l2がＰＴＡ発現調整に関わるとの仮説を導き出し、本課題では、その立証をすべく、これら分子の機能解析を進めている。
Zfp36l1, Zfp36l2はＲＮＡ結合タンパク質であり、特定の配列を持つmRNAを分解に導くことが知られているが、これまでの研究では主にサイトカイン遺伝子等の発現調整に焦点があてられており、ターゲット遺伝子の全体像は不明であった。そこで、ターゲットmRNAを網羅的に調べる目的で、これら遺伝子を過剰発現あるいはノックダウンさせ、それに伴うＲＮＡの変化をRNA-seqにより調べたところ、２倍以上の発現変化が、数千の遺伝子において検出された。ＰＴＡを誘導する因子としては転写因子AIRE (autoimmune regulator)が既知であるが、これらZfp36l1, Zfp36l2のターゲットとなる遺伝子の中には、AIREによって誘導される遺伝子と、誘導されない遺伝子の両方が含まれていた。
以上の結果は、mRNAの安定性のコントロールにより、幅広い遺伝子がコントロールされ得ることを示し、また、Zfp36l1, Zfp36l2 単独での機能とともに、Ａｉｒｅと協調的に作用する可能性を示唆すものであり、ＰＴＡ発現調整にこれらが関与する可能性を高めるものであった。
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