| 研究実績の概要 |
神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumor; NET）は神経内分泌細胞に由来する腫瘍である。神経内分泌細胞は全身の所臓器に分布することがわかっているが、各臓器に発症するNETは希少がんであり、その解析や治療方法の確立が遅れている。本研究の目的は、ヒトNETの症例解析とモデルマウスの作製・解析を通じてNETの本態を解明することである。
本研究室ではこれまでに代表的ながん抑制因子p53の標的遺伝子としてPHLDA3を同定し、がん抑制的な働きをしていることを明らかにしてきた（Cell, 2009）。同時に、膵臓と肺のNETにおいてPHLDA3遺伝子部位での高頻度なヘテロ接合性の喪失（LOH）が観測されることを報告してきた（Cell 2009, PNAS 2014）。膵臓と肺のNETに共通してPHLDA3遺伝子に異常が頻発していたことから、全身で発症するNETにも共通してPHLDA3の遺伝子異常が観察できると予想し、膵臓、下垂体、大腸、甲状腺、副甲状腺などのNET検体を収集・解析を行なった。さらに、PHLDA3遺伝子ノックアウトマウスを元に作製したNETモデルマウスを解析することで組織を超えたNET共通のがん抑制メカニズムの解明を行なった。その結果、PHLDA3欠損によりNET発症と悪性化が促進される結果が得られた。
また一方で、PHLDA3のファミリー遺伝子であるPHLDA1の機能解析を行なったところ、PHLDA3と同様にAktの競合阻害による増殖抑制能を示すことが明らかになり、まとめた結果をもとに論文を執筆した（Cancer Science, 2018）。PHLDAファミリー遺伝子のNET発症への貢献を明らかにしたことから、NET研究のさらなる発展に繋がると考えられる。
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