2018 年度研究成果報告書

神経内分泌腫瘍におけるPHLDA3のがん抑制機構の解明

研究課題

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研究課題/領域番号	17H07378
研究種目	研究活動スタート支援
配分区分	補助金
研究分野	内分泌学
研究機関	国立研究開発法人国立がん研究センター
研究代表者	滝川雅大国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 特任研究員 (80807834)
研究期間 (年度)	2017-08-25 – 2019-03-31
キーワード	神経内分泌腫瘍 / p53 / PHLDA3遺伝子 / PHLDA1遺伝子
研究成果の概要	我々はこれまでに膵臓と肺の神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumor; NET）において、p53標的遺伝子であるPHLDA3が高頻度なヘテロ接合性の喪失（LOH）を起こしていることを発見してきた（Cell 2009, PNAS 2014）。このようなPHLDA3遺伝子の異常は全身の臓器で発症するNETで共通して起きていると考え、様々な臨床検体の解析と、NETモデルマウスの作出・解析を行った。さらに、PHLDA3のファミリー遺伝子であるPHLDA1の機能解析を行ったところ、PHLDA3と同様に、AktによるPIPsの競合阻害によって細胞増殖抑制能を示すことが明らかになった。
自由記述の分野	分子生物学
研究成果の学術的意義や社会的意義	神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumor; NET）は、毎年の発症率が10万人あたり6人未満の希少がんであり、サンプルの収集が困難であることから研究が遅れていた。神経内分泌細胞は全身の諸臓器に分布していることが知られている。肺と膵臓のNETで高頻度な遺伝子異常を示したPHLDA3が、全身の神経内分泌腫瘍に関連する可能性を明らかにすることで、現在使用されている抗がん剤の適応拡大や、NET悪性化の診断に基盤的な知見を得ることが期待できる。また、がん抑制遺伝子PHLDA3と同様の働きを示すPHLDA1の機能を明らかにし、がん悪性化メカニズムの解明を行った。