• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 課題ページに戻る

2018 年度 実績報告書

発がん抵抗性遺伝子座Stmm3の原因遺伝子の同定

研究課題

研究課題/領域番号 17J01656
研究機関千葉大学

研究代表者

齋藤 慈  千葉大学, 医学薬学府, 特別研究員(DC2)

研究期間 (年度) 2017-04-26 – 2019-03-31
キーワード皮膚発がん / p19Arf
研究実績の概要

本研究は、日本産野生由来近交系マウスMSM/Ms系統における発がん抵抗性遺伝子座Stmm3の原因遺伝子の同定および、候補遺伝子と考えられたp19Arfに存在する非同義置換多型の機能解明を目的とした。候補遺伝子として考えられたp19Arf はp16Ink4aとエクソンを共有しコ-ディングされている。そこで、CRISPR/Cas9により作製した16Ink4aノックアウトマウス、およびp19Arfノックアウトマウスを用い、DMBA/TPA多段階皮膚発がん実験を行い、原因遺伝子の同定を試みた。さらに、p19Arfノックアウトマウス(MSM/Ms系統およびFVB/N系統の遺伝的背景を持ったマウス)とp19Arf発現培養細胞(NIH/3T3細胞)を用いたin vitro解析を実施することで、p19Arfに存在する非同義置換多型の機能解析をより詳細に行った。また、ヒトアソシエーションスタディの結果と本研究の解析結果から得られた情報を統合することにより、ヒト発がん関連遺伝子の同定も試みた。発がん実験の結果、p19Arf MSMアレルノックアウトマウスはコントール群と比較し、良性腫瘍発生数が増加した。一方、p16Ink4a MSMアレルノックアウトマウスはコントール群と良性腫瘍発生数がほとんど変わらなかった。これらの結果から、p19Arf MSMアレルがより強い発がん抵抗性を示し、p19Arfが原因遺伝子の有力候補と考えられた。また、p19Arf発現培養細胞株を用いた解析から、TPA処理後において、FVB型p19Arf は細胞質に強く局在しているのに対し、MSM型p19Arf は核に強く局在し、MSM型p19Arf発現培養細胞の方がp53の発現レベルおよび標的遺伝子の発現レベルが増加していた。これらの結果から、p19Arf MSMアレルがp53経路の活性化を誘導し、皮膚腫瘍形成を抑制している可能性が考えられた。さらに、国内患者数万人規模のサンプルを用い、ヒトのがん発症との相関を調べた。その結果、ヒトCDKN2A周辺領域のSNPにおいて、乳がんおよび肺がん発症と相関することが示唆された。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (9件)

すべて 2019 2018

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (7件)

  • [雑誌論文] A polymorphic variant in p19Arf confers resistance to chemically-induced skin tumors by activating the p53 pathway.2019

    • 著者名/発表者名
      Saito M, Okumura K, Isogai E, Araki K, Tanikawa C, Matsuda K, Kamijo T, Kominami R, Wakabayashi Y.
    • 雑誌名

      Journal of Investigative Dermatology

      巻: 19 ページ: 30032-6

    • DOI

      10.1016/j.jid.2018.12.027.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The role of PTH in mouse skin tumorigenesis.2018

    • 著者名/発表者名
      Okumura K, Saito M, Wakabayashi Y.
    • 雑誌名

      Integrative Cancer Science and Therapeutics

      巻: 5 ページ: 1

    • DOI

      10.15761/ICST.1000271

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] The genetic polymorphism in p19Arf confers resistance to tumor progression.2018

    • 著者名/発表者名
      Megumi Saito, Kazuhiro Okumura, Eriko Isogai, Kimi Araki, Yuichi Wakabayashi
    • 学会等名
      第77回日本癌学会学術総会
  • [学会発表] Identification of responsible genes for Stmm1a locus conferring resistance to early-stage chemically induced skin tumors.2018

    • 著者名/発表者名
      Kazuhiro Okumura, Megumi Saito, Eriko Isogai, Kimi Araki, Yuichi Wakabayashi
    • 学会等名
      第77回日本癌学会学術総会
  • [学会発表] がん抑制遺伝子 p19Arf に存在する非同義置換多型の腫瘍悪性化における役割2018

    • 著者名/発表者名
      齋藤 慈、奥村和弘、磯貝恵理子、荒木 喜美、若林雄一
    • 学会等名
      第31回モロシヌス研究会
  • [学会発表] 副甲状腺ホルモン PTH の腫瘍増殖抑制効果2018

    • 著者名/発表者名
      奥村和弘、齋藤 慈、磯貝恵理子、若林雄一
    • 学会等名
      第27回癌病態治療研究会
  • [学会発表] がん抑制遺伝子 p19Arf に存在する非同義置換多型の機能解析2018

    • 著者名/発表者名
      齋藤 慈、奥村和弘、磯貝恵理子、若林雄一
    • 学会等名
      第27回癌病態治療研究会
  • [学会発表] 順遺伝学的手法により明らかとなったマウス副甲状腺ホルモンの腫瘍抑制効果2018

    • 著者名/発表者名
      奥村 和弘、齋藤 慈、磯貝 恵理子、三浦 郁生、若菜 茂晴、山口 碧、設楽 浩志、多屋 長治、木南 凌、若林 雄一
    • 学会等名
      第65回日本実験動物学会総会
  • [学会発表] がん抑制遺伝子p19Arfに存在する非同義置換多型の機能解析2018

    • 著者名/発表者名
      齋藤 慈、奥村和弘、磯貝恵理子、若林雄一
    • 学会等名
      第65回日本実験動物学会総会

URL: 

公開日: 2019-12-27  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi