| 研究課題/領域番号 |
17J02750
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
川村 敦生 九州大学, 大学院医学系学府, 特別研究員(DC1)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-26 – 2020-03-31
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| キーワード | 自閉症 / クロマチンリモデリング / CHD8 / 神経細胞 / グリア細胞 / オリゴデンドロサイト |
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| 研究実績の概要 |
近年、クロマチンリモデリング因子CHD8が自閉症の最も有力な原因遺伝子として報告された。われわれは自閉症患者で報告されたCHD8変異を模倣したCHD8へテロ欠損マウスを作製し行動解析を行ったところ、自閉症を特徴付ける行動異常が再現されることを確認した。本研究では、CHD8へテロ欠損マウスが自閉症を発症する原因となる責任細胞種を特定し、自閉症の発症メカニズムを解明することによって、疾患治療への応用を目指している。CHD8は神経細胞だけでなくアストロサイト、オリゴデンドロサイト、ミクログリアでも発現が認められることが分かっている。本年度は、Cre-loxPシステムを用いてニューロン、グリア細胞特異的にCHD8ヘテロ欠損させたマウスを作製し、各細胞種におけるCHD8の役割について解析した。CHD8へテロ欠損マウスの全脳を用いたRNA-seq解析からミエリン形成に関わる遺伝子の発現が減少していることがわかり、特にオリゴデンドロサイトにおけるCHD8の機能に着目して解析を進めた。オリゴデンドロサイト系譜でCHD8を欠損させたマウスは振戦や後肢の麻痺などの表現型を示し、ほとんどが生後２~３週で死亡した。このマウスの脳や脊髄ではオリゴデンドロサイトの細胞数が著明に減少し、髄鞘の形成が障害されていた。さらに生化学的な解析を行ったところ、CHD8はMBPやPLP1などミエリン関連遺伝子のプロモーター領域に結合しており、CHD8の欠損によってこれらの遺伝子発現の変化が観察された。以上の結果からCHD8はミエリン形成に必要な遺伝子の発現を直接制御しており、オリゴデンドロサイトの分化やミエリン形成に重要な役割があることが明らかになった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
CHD8がオリゴデンドロサイトの分化やミエリン形成に関わっていることを突き止めた。またオリゴデンドロサイト以外の細胞種においてCHD8を欠損させたマウスも既に作製しており、各細胞種におけるCHD8の機能が明らかになりつつある。これらの知見は当初の研究目的に適っており、順調に達成されつつあると考えられる。本研究課題は自閉症の発症メカニズムの解明と治療応用が目的であり、まずはCHD8へテロ欠損による各細胞種の機能異常が自閉症の発症に関わっているかについて検証することが今後の課題である。
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| 今後の研究の推進方策 |
これまでに作製した各細胞種特異的CHD8へテロ欠損マウスを用いて行動解析を行い、自閉症様の行動異常に関与している細胞種を明らかにする。また、ニューロンやグリア細胞を用いてChIP-SeqおよびRNA-Seq解析を行うことでCHD8の標的遺伝子を網羅的に探索し、CHD8による各細胞種の機能制御機構について解析を進めていく。
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