| 研究課題/領域番号 |
17J02750
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
川村 敦生 九州大学, 大学院医学系学府, 特別研究員(DC1)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-26 – 2020-03-31
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| キーワード | 自閉症 / クロマチンリモデリング / 神経細胞 / グリア細胞 / オリゴデンドロサイト |
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| 研究実績の概要 |
近年、クロマチンリモデリング因子CHD8が自閉症の最も有力な原因遺伝子として報告された。われわれは自閉症患者で報告されたCHD8変異を模倣したCHD8へテロ欠損マウスを作製し行動解析を行ったところ、自閉症を特徴付ける行動異常が再現されることを確認した。本研究では、CHD8へテロ欠損マウスが自閉症を発症する原因となる責任細胞種を特定し、自閉症の発症メカニズムを解明することによって、疾患治療への応用を目的としている。CHD8は神経細胞だけでなくアストロサイト、オリゴデンドロサイト、ミクログリアでも発現が認められることが分かっている。昨年度の結果から、CHD8はオリゴデンドロサイトにおいて重要な役割を果たしていることが判明したため、オリゴデンドロサイトに着目して特に解析を進めた。オリゴデンドロサイト系譜でCHD8を欠損させたマウスは振戦や後肢の麻痺などの表現型を示し、ほとんどが生後２~３週で死亡した。このマウスの脳や脊髄ではオリゴデンドロサイトの細胞数が著明に減少し、髄鞘の形成が障害されていた。生化学的な解析を行ったところ、CHD8はMBPやPLP1などミエリン関連遺伝子のプロモーター領域に結合しており、CHD8の欠損によってこれらの遺伝子発現の変化が観察された。さらにオリゴデンドロサイト特異的CHD8ヘテロ欠損マウスの行動解析を行ったところ、全身CHD8ヘテロ欠損マウスでみられた行動異常の一部を再現することがわかった。以上の結果からCHD8はミエリン形成に必須であり、CHD8変異によるオリゴデンドロサイトの機能異常が自閉症の表現型に関与している可能性が示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
CHD8がオリゴデンドロサイトの分化やミエリン形成に関わっていることが明らかになった。またオリゴデンドロサイト特異的CHD8ヘテロ欠損マウスの行動解析を行ったところ全身CHD8ヘテロ欠損マウスでみられた行動異常の一部を再現することがわかった。オリゴデンドロサイト以外の細胞種においてCHD8を欠損させたマウスも既に作製し、行動解析によって行動異常の原因となる責任細胞種の特定を進めている。これらは当初の研究目的に適っており、順調に達成されつつあると考えられる。
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| 今後の研究の推進方策 |
これまでに作製した各細胞種特異的CHD8へテロ欠損マウスを用いて行動解析を行い、自閉症様の行動異常に関与している細胞種を明らかにする。またその責任細胞種の機能を改善させるような薬剤をCHD8ヘテロ欠損マウスに投与し、行動解析によって行動異常が改善されるかどうかについて検討する。
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