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2017 年度 実績報告書

レドックス因子Txnl1による生体防御機構Nrf2システムの応答能調節

研究課題

研究課題/領域番号 17J04162
研究機関筑波大学

研究代表者

布施 雄士  筑波大学, 人間総合科学研究科, 特別研究員(DC2)

研究期間 (年度) 2017-04-26 – 2019-03-31
キーワードNrf2システム / オーラノフィン / ゼブラフィッシュ / 遺伝学 / 毒性
研究実績の概要

生体防御機構Nrf2システムの応答能を調節していると予想されたTxnl1の機能解析を行った。Txnl1は、Nrf2活性化剤のうちオーラノフィンという薬剤への応答性に関与していると予想された因子である。当初の予定通り、ゼブラフィッシュをモデル動物として用い、Txnl1ノックアウト系統およびTol2トランスジェニックシステムによるTxn11過剰発現系統を作出することに成功した。しかし予想と異なり、両系統はどちらもオーラノフィンへの応答性は正常であった。そこで、第2候補であったNarsに着目し、この遺伝子のノックアウト系統を作出した。オーラノフィンに対する応答能を確かめたところ、予想とは逆にNrf2標的遺伝子が強く誘導される傾向を見出したため、さらに解析を進めている。またこの系統は、受精後4日目前後から頭部や目が小さくなるという発生異常の表現型も示した。このノックアウト系統を解析していくことにより、Nrf2システムのみならず、Nars遺伝子の発生における重要な役割も明らかになることが予想される。
上記遺伝学的な解析とは別の観点からオーラノフィンに着目した研究も行った。オーラノフィンは、関節リウマチの治療薬として市販されており、他のNrf2活性化剤と比べ毒性が低いことが予想された。そこで、Drug repositioningというコンセプトに着目し、オーラノフィンをより安全なNrf2活性化剤として利用し、生体防御能を活性化できると考えた。このことを、ゼブラフィッシュ胚を用いた生存率解析で検証すると、確かにオーラノフィンは過酸化水素曝露後の生存率を顕著に改善することがわかった。また、他のNrf2活性化剤が複合毒性を示すことが知られていた亜ヒ酸との組み合わせでも、明らかな毒性を示さず、抵抗性を賦与できた。よってオーラノフィンをより安全なNrf2活性化剤として使用できることが示唆された。

現在までの達成度 (段落)

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

今後の研究の推進方策

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2018 2017

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] The possible repositioning of an oral anti-arthritic drug, auranofin, for Nrf2-activating therapy: The demonstration of Nrf2-dependent anti-oxidative action using a zebrafish model2018

    • 著者名/発表者名
      Fuse Yuji、Endo Yuka、Araoi Sho、Daitoku Hiroaki、Suzuki Hiroyuki、Kato Mitsuyasu、Kobayashi Makoto
    • 雑誌名

      Free Radical Biology and Medicine

      巻: 115 ページ: 405~411

    • DOI

      10.1016/j.freeradbiomed.2017.12.022

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Nrf2 activation attenuates genetic endoplasmic reticulum stress induced by a mutation in the phosphomannomutase 2 gene in zebrafish2018

    • 著者名/発表者名
      Mukaigasa Katsuki、Tsujita Tadayuki、Nguyen Vu Thanh、Li Li、Yagi Hirokazu、Fuse Yuji、Nakajima-Takagi Yaeko、Kato Koichi、Yamamoto Masayuki、Kobayashi Makoto
    • 雑誌名

      Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America

      巻: 115 ページ: 2758~2763

    • DOI

      10.1073/pnas.1714056115

    • 査読あり
  • [学会発表] Nrf2-dependent anti-oxidative action of an anti-arthritic drug, auranofin: the possible repositioning for oxidative stress related diseases2018

    • 著者名/発表者名
      Yuji Fuse, Vu Thanh Nguyen, Yuka Endo and Makoto Kobayashi
    • 学会等名
      Society of Toxicology 57th Annual Meeting
    • 国際学会
  • [学会発表] ゼブラフィッシュモデルの活用により発見した毒性の低いNrf2活性化剤による亜ヒ酸毒性軽減効果2017

    • 著者名/発表者名
      布施雄士、遠藤優佳、Vu Thanh Nguyen、小林麻己人
    • 学会等名
      第23回ヒ素シンポジウム
  • [学会発表] Exploration of novel gene- and tissue-specific induction systems in response to Nrf2-activating compounds2017

    • 著者名/発表者名
      Yuji Fuse and Makoto Kobayashi
    • 学会等名
      第23回小型魚類研究会
  • [学会発表] チオレドキシン過剰発現による重金属毒性の軽減:トランスジェニックゼブラフィッシュを用いたin vivo解析2017

    • 著者名/発表者名
      布施雄士、Vu Thanh Nguyen、小林麻己人
    • 学会等名
      第44回日本毒性学会学術年会
  • [学会発表] 多様な薬剤によって変化するNrf2標的遺伝子の組織特異的誘導プロファイル2017

    • 著者名/発表者名
      布施雄士、小林麻己人
    • 学会等名
      平成29年度日本生化学会関東支部例会

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公開日: 2018-12-17  

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