研究実績の概要 |
シナプスは統合失調症(SZ)の病態に関与すると考えられ、モデル動物においてもシナプス異常が報告されているが、シナプス異常が如何にして行動異常を惹起するかは未解明である。我々はSZ様の表現型を示す2種類のマウス(Disc1 Knockdown(KD), Calcineurin Knockout)の前頭前野において、巨大な樹状突起スパインが散在し、認知機能を反映する作業記憶に障害を示す事を見出した。この2種のモデルマウスに共通する所見が巨大スパインであることから、本研究ではこの巨大スパインがSZモデルの病態に重要なのではないかという仮説を検証するため、神経細胞の発火や個体行動への影響を解析する。 この目的のため、Disc1遺伝子機能阻害の影響がシナプス以外へも及ぶ従来型のDisc1 KDモデルに代わり、シナプス発達におけるDisc1を選択的に阻害するConditional Disc1 KDモデルを本年度に樹立した。共焦点顕微鏡・2光子励起顕微鏡を用いて樹状突起スパインの形態を解析し、当モデルでも巨大スパインが出現することを明らかにした。 また、巨大スパインの特性を明らかにするための各種実験系の確立を行った。2光子グルタミン酸アンケージング法と電気生理学的手法を組みわせることで、巨大スパインや隣接する通常サイズのスパインでのシナプス後電流を単一スパインレベルで計測する。同時に樹状突起でのイベントを観察するためにGCaMP6fカルシウムイメージング法を上記のアンケージング法と併用できる実験システムの構築を行った。これらの実験系により巨大スパインが樹状突起コンピューテーションへ与える影響、さらには神経発火への寄与に関しての理解が進むことが期待される。加えて、個体レベルでの影響を観察するために、認知機能を測定する行動実験系(新奇物体認識試験やプレパルス抑制)を研究室内で立ち上げた。
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