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2019 年度 実績報告書

野生齧歯類における殺鼠剤抵抗性獲得機序の包括的な解明と新規殺鼠剤開発への応用

研究課題

研究課題/領域番号 17J05808
研究機関北海道大学

研究代表者

武田 一貴  北海道大学, 大学院獣医学研究科, 特別研究員(DC1)

研究期間 (年度) 2017-04-26 – 2020-03-31
キーワード殺鼠剤 / ワルファリン / ビタミンK / ビタミンKエポキシド還元酵素 / 薬物代謝 / シトクロムP450 / ペントースリン酸経路 / ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸
研究実績の概要

野生齧歯類はハンタウイルス等種々の人獣共通感染症を媒介するためワルファリンなど殺鼠剤での駆除が行われてきた。しかしこれに抵抗性を示す個体群が世界各地に出現し駆除困難である。この原因として抵抗性メカニズムの全貌が不透明な事が挙げられる。当該研究では抵抗性齧歯類に対しても有効となり得る新規殺鼠剤の開発を目指し、東京の抵抗性齧歯類を継代したクローズドコロニーを用い抵抗性分子メカニズムを解析した。
殺鼠剤標的分子ビタミンKエポキシド還元酵素(VKOR)に対して酵素速度論的解析及びin silicoでの結合シミュレーションを実施し、抵抗性への影響が不透明であった結合ポケット外の変異も間接的に結合サイトと殺鼠剤の親和性を低下する事を示した。また、本変異によりVKORの還元活性自体が顕著に低下する事が判明した。
加えて、本抵抗性群は解糖系の側路であるペントースリン酸経路におけるニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸(NADPH)産生能が高い事が判明した。NADPHは薬物代謝酵素シトクロムP450等の電子供与体として機能する。本抵抗性群では高NADPH産生能により肝臓でのP450による殺鼠剤解毒能が向上しているという新規メカニズムを有している事が示唆される結果が得られた。
以上、本研究から殺鼠剤抵抗性には標的分子VKORの変異に加え、ペントースリン酸経路やシトクロムP450といった複合的な要素が関与する事が明らかとなり、以上の要素を標的とする新規殺鼠剤への応用などが期待される。
また、殺鼠剤散布の野生動物への影響を評価するため小笠原諸島の野生動物の殺鼠剤感受性評価を行った。アオウミガメは殺鼠剤の体内半減期が長く蓄積性が高い傾向があった。一方フルーツバットは殺鼠剤の代謝能が高いなど感受性には大きな動物種差が存在する事が示唆され、実験動物に加え動物種横断的な評価が求められる結果となった。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (12件)

すべて 2020 2019

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (10件) (うち国際学会 5件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Comparison of two reducing agents dithiothreitol and tris(3-hydroxypropyl)phosphine for in vitro kinetic assay of vitamin K epoxide reductase2020

    • 著者名/発表者名
      KazukiTakeda, Ayuko Morita, Yoshinori Ikenaka, Shouta M.M. Nakayama, Mayumi Ishizuka
    • 雑誌名

      Veterinary and Animal Science

      巻: 9 ページ: 100095

    • DOI

      doi.org/10.1016/j.vas.2020.100095

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Sensitivity of turtles to anticoagulant rodenticides: in vivo and in vitro sensitivity evaluation in green sea turtles (Chelonia mydas mydas) in the Ogasawara Islands.2020

    • 著者名/発表者名
      Shouta MM Nakayama, Yoshiya Yamamura, Kazuki Takeda, Yusuke Kawai, Ayuko Morita, Yoshinori Ikenaka, Noriyuki Komatsu, Chiho Kezuka, Mari Taniguchi, Chiyo Kitayama, Satomi Kondo, Mayumi Ishizuka.
    • 学会等名
      International Symposium on Chemical Hazard in Wildlife. 5th February 2020. Hokkaido University
    • 国際学会
  • [学会発表] Pharmacokinetics/dynamics analysis of anticoagulant rodenticides with Egyptian fruit bats (Rousettus aegyptiacus)2020

    • 著者名/発表者名
      Kazuki Takeda, Kosuke Manago, Shouta MM Nakayama, Ayuko Morita,Yoshinori Ikenaka, and Mayumi Ishizuka
    • 学会等名
      International Symposium on Chemical Hazard in Wildlife. 5th February 2020. Hokkaido University
    • 国際学会
  • [学会発表] Investigation of mechanism of rodenticide resistance with closed colonies of rodenticide resistant rats from Tokyo2019

    • 著者名/発表者名
      Kazuki Takeda, Yoshinori Ikenaka, Kazuyuki D. Tanaka, Shouta M.M. Nakayama, Tsutomu Tanikawa and Mayumi Ishizuka
    • 学会等名
      the 15th International Congress of Toxicology
    • 国際学会
  • [学会発表] 「基質結合部位からも活性残基からも離れたアミノ酸変異はどのように殺鼠剤抵抗性に寄与するのか?」ドッキングシミュレーション・分子動力学シミュレーションによるビタミンKエポキシド還元酵素の解析2019

    • 著者名/発表者名
      武田一貴、池中良徳、フルシュデニス、田中和之、中山翔太、谷川力、トリキドハ、シンハオリー、石塚真由美
    • 学会等名
      第42回日本分子生物学会年会
  • [学会発表] 東京都小笠原諸島における殺鼠剤散布のアオウミガメへのリスク評価2019

    • 著者名/発表者名
      山村快哉、武田一貴、中山翔太、川合佑典、森田鮎子、小松謙之、北山知代、近藤理美、池中良徳、石塚真由美
    • 学会等名
      第25回日本野生動物医学会大会
  • [学会発表] 抗凝血系殺鼠剤が小笠原諸島在来固有種に与える影響の評価2019

    • 著者名/発表者名
      真砂皓大、武田 一貴、中山 翔太、森田 鮎子、池中 良徳、石塚 真由美
    • 学会等名
      第25回 日本環境毒性学会研究発表会
  • [学会発表] 単回投与試験によるコウモリの抗凝血系殺鼠剤リスクアセスメントの実施2019

    • 著者名/発表者名
      真砂皓大、武田 一貴、中山 翔太、森田 鮎子、池中 良徳、石塚 真由美
    • 学会等名
      第25回 日本環境毒性学会研究発表会
  • [学会発表] In Vivo Pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis of first generation anticoagulant rodenticide warfarin with Egyptian fruit bats ( Rousettus aegyptiacus ) for risk assessment of Bonin fruit bats Pteropus pselaphon2019

    • 著者名/発表者名
      Shouta M.M. Nakayama, Kosuke Manago, Kazuki Takeda, Ayuko Morita, Yoshinori Ikenaka, Mayumi Ishizuka
    • 学会等名
      第28回環境化学討論会
  • [学会発表] In vivo analysis of rodenticides with Egyptian fruit bats2019

    • 著者名/発表者名
      suke MANAGO, Kazuki TAKEDA, Shouta MM NAKAYAMA, Ayuko MORITA, Yoshinori IKENAKA, Mayumi ISHIZUKA
    • 学会等名
      The 7th Sapporo Summer Symposium for One Health (7th SaSSOH)
    • 国際学会
  • [学会発表] Pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis of first-generation anticoagulant rodenticide warfarin with Egyptian fruit bats (Rousettus aegyptiacus)2019

    • 著者名/発表者名
      Shouta MM NAKAYAMA, Kosuke MANAGO, Kazuki TAKEDA, Ayuko MORITA, Yoshinori IKENAKA, Mayumi ISHIZUKA
    • 学会等名
      SETAC North America 40th Annual Meeting
    • 国際学会
  • [図書] 衛生動物の事典2020

    • 著者名/発表者名
      津田 良夫、安居院 宣昭、谷川 力、夏秋優、林利彦、平林公男、山内健生、武田一貴、池中良徳
    • 総ページ数
      440
    • 出版者
      朝倉書店
    • ISBN
      978-4-254-64048-9

URL: 

公開日: 2021-01-27  

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