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2017 年度 実績報告書

異なるタウオパチー神経変性疾患に特異的なタウのリン酸化解析と発症因子の解明

研究課題

研究課題/領域番号 17J06398
研究機関国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構

研究代表者

木村 妙子  国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 脳機能イメージング研究部, 特別研究員(PD)

研究期間 (年度) 2017-04-26 – 2020-03-31
キーワードタウ / タウオパチー / タウ伝播 / タウPET
研究実績の概要

認知症などの加齢性神経変性疾患は、その多くが病理学的特徴としてタウたんぱく質の細胞内封入体が現れる。このような凝集性タウ細胞内封入体の存在は認知機能低下や脳萎縮と強く相関していることが知られている。凝集性タウ細胞内封入体を形成する神経変性疾患を総称してタウオパチーと呼び、この発症機序は未だ不明である。近年、タウオパチーの発症機序として、異常たんぱく質のプリオン様伝播仮説が唱えられており、本研究者は凝集性タウ伝播を呈する動物モデルの開発に着手した。現在の実験進捗状況として 1)タウオパチーモデルマウス病態評価系の基盤整備: タウオパチーモデルマウスの生体イメージングによる病態評価系を確立するため、タウPETイメージング技術の改良を進めた。タウPETリガンドとして半減期が比較的長いフッ素18標識リガンドを活用し、解析法の確立を行った。2)凝集性タウ伝播モデルの開発: 凝集性タウ伝播細胞モデルとの相補性の高いマウスモデルとして、タウ微小管結合部位フラグメントで作成した凝集性線維を若年のタウオパチーモデルマウスあるいは外来性ヒト型タウたんぱく質の発現量の低いタウオパチーモデルマウスの脳実質に投与し、上述のタウPETイメージングにより、タウ病変の継時的変化を観察した。投与箇所からのタウ病理の広がりが確認されたとともに、死後脳の免疫組織染色によりタウの神経細胞内の集積があることが明らかとなった。3)物理的損傷モデルによるタウ伝播の誘発: 上記2)の開発過程で、凝集性タウ線維を投与しなくても、なんらかの物理的損傷によってタウ病変がPETイメージングによって検出されることがわかった。物理的損傷による脳血流による変化、脳組織の直接的なダメージなどが原因と考えられたが、まだタウ病変を誘導する要因は明らかになっていない。現在、再現性の獲得と因子の特定を目指した研究を進めている。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

研究業績として、1年間で3報の国際誌発表や日本電気泳動学会総会での招待講演を行ったことは特筆に値する。前所属から継続して、研究対象であるタウたんぱく質研究を進めており、特に量子科学技術研究開発機構放射線医学総合研究所(放医研)では、新たに、生体モデルを用いたタウたんぱく質の神経変性疾患への作用機序に関する研究に着手した。1)タウオパチーモデルマウス病態評価系の基盤整備、2)凝集性タウ伝播モデルの開発、などの研究は順調に進んでおり十分評価できる。3)物理的損傷モデルによるタウ伝播の誘発に関しては、研究過程における新たな発見であり、原因解明を目指した取り組みについても期待できる。

今後の研究の推進方策

タウ細胞間伝播のメカニズムの解明を目指して、タウseedの脳室投与モデルマウスにおける病理タウの蓄積と炎症が相関することから、ミクログリアの活性化やアストロサイトの肥大化などを追跡することで、神経炎症との関連性に着目しつつ、タウ伝播モデルマウスの開発を進めて行く。タウの機能異常を評価するためにも、Phos-Tag SDS-PAGE法を活用してリン酸化状態の解析も同時に進める。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2018 2017

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (2件) (うち国際学会 1件、 招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Phospho-Tau Bar Code: Analysis of Phosphoisotypes of Tau and Its Application to Tauopathy2018

    • 著者名/発表者名
      Kimura T, Sharma G, Ishiguro K, Hisanaga SI
    • 雑誌名

      Front Neurosci

      巻: 12 ページ: 44

    • 査読あり
  • [雑誌論文] In vivo regulation of glycogen synthase kinase 3β activity in neurons and brains2017

    • 著者名/発表者名
      Krishnankutty Ambika、Kimura Taeko、Saito Taro、Aoyagi Kyota、Asada Akiko、Takahashi Shin-Ichiro、Ando Kanae、Ohara-Imaizumi Mica、Ishiguro Koichi、Hisanaga Shin-ichi
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 7 ページ: 8602

    • DOI

      10.1038/s41598-017-09239-5

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Isoform-independent and -dependent phosphorylation of microtubule-associated protein tau in mouse brain during postnatal development.2017

    • 著者名/発表者名
      Tuerde D, Kimura T, Miyasaka T, Furusawa K, Shimozawa A, Hasegawa M, Ando K, Hisanaga SI.
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry

      巻: 293 ページ: 1781-1793

    • DOI

      10.1074/jbc.M117.798918

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 複雑怪奇なリン酸化タンパク質タウのPhos-tag解析2017

    • 著者名/発表者名
      木村 妙子、久永 眞市
    • 雑誌名

      電気泳動

      巻: 61 ページ: 49~52

    • DOI

      10.2198/electroph.61.49

    • 査読あり
  • [学会発表] Development of in vivo imaging platform for investigating pathological tau propagation2017

    • 著者名/発表者名
      木村妙子、佐原成彦
    • 学会等名
      新学術領域研究「脳タンパク質老化と認知症制御」第2回国際シンポジウム
    • 国際学会
  • [学会発表] 複雑怪奇なリン酸化タンパク質タウのPhos-Tag解析2017

    • 著者名/発表者名
      木村妙子、久永眞市
    • 学会等名
      第68回日本電気泳動学会総会
    • 招待講演

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公開日: 2018-12-17   更新日: 2023-03-20  

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