研究課題
本年度は前年度に得られた結果を基にcTCCにおける①COX2/PGE2の過剰発現とp38・JNK経路の関連、および②BRAF変異の腫瘍の増殖・生存への影響とEGFR分子の関与について検討した。①に関しては、BRAF変異cTCCは無血清培養下でもERKのリン酸化を示した一方でCOX2発現は示さず、血清添加後からCOX2発現とp38・JNKのリン酸化を生じた。またこの時、Pan-RAFおよびp38阻害によりCOX2発現は低下したが、JNK阻害時にはCOX2発現は上昇した。一方、いずれの条件下でもCOX1発現は変化しなかった。以上から、BRAF変異cTCCのCOX2/PGE2の過剰発現において、p38は何らかの外部刺激に対するCOX2の誘導に、RAF/MEK/ERK経路は誘導されたCOX2の安定化に寄与する可能性が示された。また、JNKはCOX非依存的にPGE2産生を制御することが示唆された。②に関しては、BRAF/EGFR阻害薬の併用によりBRAF変異型株で相乗的な増殖抑制効果が認められた。また、BRAF阻害薬添加により細胞周期の停止を認め、EGFR阻害薬との併用によりさらにその効果が増強された。さらに、両阻害薬の併用はBRAF阻害により生じるERKの再活性化とAKTの活性化を抑制し、アポトーシスを誘導した。BRAF変異cTCCの異種移植マウスモデルにおいても、腫瘍体積の有意な減少は認められなかったものの、両阻害薬の併用により細胞増殖抑制とアポトーシス誘導を認めた。よってこれまでの結果と合わせて、cTCCにおいてBRAF変異は細胞増殖・生存に重要なERK経路の活性化に関与し、cTCCの特徴であるCOX2/PGE2の過剰発現についても重要な役割を果たすことが示唆された。またBRAF阻害薬とEGFR阻害薬の併用によりcTCCの細胞増殖・生存を制御できる可能性が示された。
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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Scientific Reports
巻: 10 ページ: 7826
10.1038/s41598-020-64832-5
