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小脳は動物の滑らかな運動の制御・学習を担っている。運動学習の細胞レベルの仕組みとして、小脳の平行線維‐プルキンエ細胞間（PF-PC）シナプスの情報伝達効率が長期的に減弱する、長期抑圧（LTD）が注目されてきた。一方で、神経修飾物質の一つであるノルエピネフリン（NE、別名ノルアドレナリン）が小脳において運動学習に寄与することが報告されている。しかし、NEとLTDが独立に運動学習に寄与するのか、もしくは両者の間に相互作用があるのかについては報告がない。そこで、本研究ではNEがPF-PCシナプスのLTDに影響する可能性を検討した。運動学習へのNE、LTD各々の寄与が独立に報告されている小脳片葉と呼ばれる領域に注目して、片葉切片のプルキンエ細胞からホールセルパッチクランプ記録を行った。
前年度までには、NE受容体のサブタイプの一つであるβ型アドレナリン受容体（β-AR）の作動薬やNEがPF-PCシナプスのLTDを起こりやすくすることを明らかにした。本年度はNEがLTDを起こりやすくする分子経路について調べた。パッチクランプ記録時にNEとβ-AR阻害薬を同時に投与すると、NEによるLTD誘導促進の効果が認められなくなった。このことから、NEはβ-ARの活性化を介してLTDを起こりやすくすることが分かった。β-ARはGs型のGタンパク質共役型受容体であり、その下流でcAMP濃度を増加させ、プロテインキナーゼA（PKA）を活性化する。プルキンエ細胞内にPKAの阻害剤を投与したところ、β-ARアゴニストがLTDを起こりやすくする作用が認められなかった。また、プルキンエ細胞内にPKAの活性剤を投与したところ、PF-PCシナプスのLTDが起こりやすくなった。
以上の結果より、NEはβ-AR、PKAの活性化を介してPF-PCシナプスのLTDを起こりやすくする作用があることが分かった。
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