| 研究課題/領域番号 |
17J08174
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
泉 早苗 京都大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC1)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-26 – 2020-03-31
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| キーワード | グリコシド / 有機ホウ素触媒 / 位置選択的 / cis選択的 / アルキル化反応 |
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| 研究実績の概要 |
本研究では、活性化基を用いない触媒的なグリコシドの新規合成法の開発を通して、位置及び立体選択的なオリゴ糖の化学合成法の確立を目指している。これまでにボロン酸又はボリン酸が糖の二つの水酸基を認識することを利用した、触媒的なグリコシル化反応が報告されいてる。その報告例では、糖供与体をあらかじめ脱離基によって活性化しておく必要がある。脱離基を含む糖供与体は、比較的過酷な条件下活性化され、複雑な中高分子を合成する際には、その条件が適さない場合も生じる。申請者は、有機ホウ素触媒や反応条件を工夫することによって、糖供与体に脱離基を必要としない反応が実現できると考えた。
前年度、有機ホウ素触媒によるcis選択的なアノマー位O-アルキル化反応の開発に着手した。有機ホウ素触媒によって、3,4,6-tri-O-benzyl-D-glucopyranoseのアノマー位、アキシアル位酸素の求核性を高めることで、求電子剤のトリフラート化された糖とのO-アルキル化反応が完全な立体選択性で進行することを見出していた。糖供与体としては、グルコースだけでなく、マンノースやガラクトースも用いることができ、cis選択的な反応が進行する。
今年度は、最適化された条件下、トリフラート化された糖の基質適用範囲の検討を行った。本反応は穏和な条件で進行するため、様々な保護基を有する糖に適用可能であり、フッ化糖のトリフラートを用いても良好な収率にて、目的物が得られた。また、一級トリフラートだけでなく、二級トリフラートにも適用でき、1,4-グリコシド結合や1,3-グリコシド結合を有する二糖の合成にも成功した。
最後に、本反応の応用として、連続的な反応によるオリゴ糖の合成を検討した。本触媒反応は、無保護の水酸基存在下でも反応が進行するため、既存の反応と組み合わせることで、様々な種類の三糖や四糖を効率的に合成することに成功した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
有機ホウ素触媒によるcis選択的なアノマー位O-アルキル化反応は、穏和な反応条件であり、様々な保護基を有する糖に適用可能であることを確認した。本反応の応用として、連続的な反応によるオリゴ糖合成を検討した。
まず、本反応で生成した二糖の一級水酸基のみをトリフラート化した後に、3,4-di-O-benzyl-D-glucopyranoseと反応させることにより、α-1,6-グリコシド結合を有する三糖を得た。さらに、三糖の一級水酸基のみをトリフラート化した後に、再度、3,4-di-O-benzyl-D-glucopyranoseとの反応を繰り返すことにより、α-1,6-グリコシド結合を有する四糖を高収率及び完全な選択性にて得ることに成功した。
また、本反応により得られたフッ化糖を含む二糖を原料として、2位の無保護の水酸基を利用したβ-グリコシル化反応に続く、フッ化糖の活性化により、α-1,6-グリコシド結合及びβ-1,2-グリコシド結合を有する四糖が効率的に合成された。
以上の成果は、平成31年度の計画として挙げられていた「連続的グリコシル化反応」の達成を表しており、計画以上の進展をもって計画が果たされている。
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| 今後の研究の推進方策 |
これまでに、有機ホウ素触媒を用いたアノマー位O-アルキル化反応によって、1,2-cis-グリコシドが完全な立体選択性で得られることを見出し、最適化された条件下、基質適用範囲を検討した。本反応は、穏和な条件下進行するため、様々な保護基を有する糖に適用可能であった。また、本反応により得られた二糖を用いて、種々のオリゴ糖合成にも成功した。
今年度は、天然物合成を指向した基質適用範囲の拡大を目指す。現段階では、ジオールを含む糖と有機ホウ素触媒の錯体形成を利用した反応であるため、基質はグルコースやマンノース、ガラクトースに限られている。今後、天然に多く見られる1,2-cis-2-アミノグリコシドの触媒的な合成法の開発を進めたいと考えている。ボロン酸がジオールと錯体を形成する反応は一般的に知られているが、2-アミノグリコシドとの錯体形成に関する知見は乏しく、窒素上保護基や触媒の設計などを検討する必要がある。
また、アノマー位O-アルキル化反応では、求電子剤として、トリフラート化された糖を使用してきたが、アンヒドロ糖を用いれば、天然に存在する1,1'-α,α-トレハロース誘導体の合成への展開も期待できる。例えば、スクシノイルトレハロースリピッドは、バイオサーファクタントの一種であり、1,1'-α,α-トレハロースからの選択的な保護による化学合成法が報告されている。この方法は、保護・脱保護を繰り返しており、アトムエコノミーの観点から、改善の余地があると言える。触媒的に、1,1'-α,α-トレハロース誘導体を合成することができれば、環境負荷の少ない優れた方法になると期待できる。
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