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2017 年度 実績報告書

抗腫瘍性物質ポエシラストリン類の構造研究からV-ATPase阻害機構の解明へ

研究課題

研究課題/領域番号 17J08775
研究機関東京大学

研究代表者

入江 樂  東京大学, 農学生命科学研究科, 特別研究員(DC2)

研究期間 (年度) 2017-04-26 – 2019-03-31
キーワードカイメン / ポエシラストリン/poecillastrin / 立体化学 / 構造訂正
研究実績の概要

ポエシラストリン(Poecillastrin)類は、がんや骨粗鬆症などの疾病にも関わるV-ATPaseの阻害によってがん細胞に対する強力な毒性を示し、分子ツールや創薬のリード化合物として有望なマクロライド化合物であるが、平面構造のみの報告にとどまっていた。我々は培養細胞の形態変化を指標とする活性試験を用いて、カイメンから化学反応が行える量のポエシラストリン類を単離することができたため、分光学的手法および有機化学的手法によってその構造を明らかにすべく研究に着手した。
まずβ-ヒドロキシアスパラギン酸残基の絶対配置をMarfey法により決定した。過去の構造決定における課題となっていた結合様式については、誘導体化による識別と標品アミノ酸の化学合成を行った結果、構造訂正に至った。また3種の新規類縁体を発見し、その構造決定にも本手法を適用した。
天然物の各種2次元NMRデータの解析を行い相対配置を決定するとともに、天然物の分解反応によって得られたフラグメントと標品のLC-MS分析を行うことで絶対配置を決定した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

新しい誘導体化手法の導入により一般性の高い構造決定法を立案し、それを適用して過去のポエシラストリン類の提出構造の訂正を行うとともに、新規類縁体を3種発見した。さらに分子内の大多数の不斉炭素の立体化学の決定に成功した。

今後の研究の推進方策

引き続き立体化学の解析を行うとともに、前年度までの方針を踏襲する。

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2018 2017 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (2件) (うち国際共著 1件、 査読あり 2件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 2件)

  • [国際共同研究] National Cancer Institute(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      National Cancer Institute
  • [雑誌論文] Poecillastrin E, F, and G, cytotoxic chondropsin-type macrolides from a marine sponge Poecillastra sp.2018

    • 著者名/発表者名
      Irie Raku、Hitora Yuki、Ise Yuji、Okada Shigeru、Takada Kentaro、Matsunaga Shigeki
    • 雑誌名

      Tetrahedron

      巻: 74 ページ: 1430~1434

    • DOI

      10.1016/j.tet.2018.01.037

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Structure Revision of Poecillastrin C and the Absolute Configuration of the β-Hydroxyaspartic Acid Residue2017

    • 著者名/発表者名
      Irie Raku、Takada Kentaro、Ise Yuji、Ohtsuka Susumu、Okada Shigeru、Gustafson Kirk R.、Matsunaga Shigeki
    • 雑誌名

      Organic Letters

      巻: 19 ページ: 5395~5397

    • DOI

      10.1021/acs.orglett.7b02835

    • 査読あり / 国際共著
  • [学会発表] Structural Analysis of Poecillastrins, Cytotoxic Macrolide Lactams from Marine Sponges2018

    • 著者名/発表者名
      Raku Irie, Kentaro Takada, Yuki Hitora, Yuji Ise, Susumu Ohtsuka, Shigeru Okada, Kirk R. Gustafson, and Shigeki Matsunaga
    • 学会等名
      Gordon Research Conference (Marine Natural Products)
    • 国際学会
  • [学会発表] カイメン由来の細胞毒性マクロライドpoecillastrin類の構造訂正2018

    • 著者名/発表者名
      入江 樂・高田 健太郎・岡田 茂・松永 茂樹・伊勢 優史・大塚 攻・Kirk R. Gustafson
    • 学会等名
      平成30年度日本水産学会春季大会
  • [学会発表] Structural investigation of poecillastrins2017

    • 著者名/発表者名
      Raku Irie, Kentaro Takada, Shigeru Okada, and Shigeki Matsunaga
    • 学会等名
      International Symposium “Fisheries Science for Future Generations”
    • 国際学会
  • [学会発表] カイメン由来の抗腫瘍性物質poecillastrin類の構造研究2017

    • 著者名/発表者名
      入江 樂・人羅 勇気・高田 健太郎・岡田 茂・松永 茂樹
    • 学会等名
      第35回メディシナルケミストリーシンポジウム

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公開日: 2018-12-17   更新日: 2022-05-30  

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