| 研究課題/領域番号 |
17J08787
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
上久保 綾祐 東京大学, 農学生命科学研究科, 特別研究員(DC1)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-26 – 2020-03-31
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| キーワード | メタボリック症候群 / ベータ・カリオフィレン / カンナビノイド２型受容体 / 非アルコール性脂肪性肝疾患 |
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| 研究実績の概要 |
メタボリック症候群は、内臓脂肪型肥満に加えて高血糖、高血圧、脂質異常症のうち２つ以上を併発する病態であり、先進諸国での患者数の増加が社会問題となっている。とりわけ、メタボリック症候群の肝臓における表現型と言われている非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）は、進行によって肝硬変や肝癌になる可能性があるにもかかわらず、現在までに有効な治療法は確立されていない。これまでに、クローブなどの食品に含まれるベータ・カリオフィレンが、培養肝細胞を用いたNAFLDモデルにおいて、カンナビノイド２型受容体（CB2）を介して肝細胞の脂肪蓄積を抑制する作用を見出し、その機構を解明した。本研究では、ベータ・カリオフィレンが高脂肪食負荷肥満モデルマウスにおいて、NAFLDを予防するかを検証するとともに、ベータ・カリオフィレンがメタボリック症候群の予防に有効であるか否かを検証した。
ベータ・カリオフィレンは、高脂肪食負荷に伴う体重増加を有意に抑制することが判明し、マウスの脂肪組織の重量を比較した結果、皮下脂肪の重量がベータ・カリオフィレン投与群において顕著に減少したことから、ベータ・カリオフィレンはマウスの皮下脂肪に作用することで、体重の増加を抑制する可能性が示唆された。さらに、ベータ・カリオフィレン投与群では、高血糖、高インスリン血症の予防や、肝臓中の中性脂肪量及びトリグリセリド量、並びに血清中ALT及びASTレベルの増加が抑制された。また、エネルギー代謝を司るAMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）の肝臓でのリン酸化レベルを評価した結果、ベータ・カリオフィレン投与群において、AMPKのリン酸化レベルが有意に上昇することを明らかにした。
以上の結果から、ベータ・カリオフィレンはNAFLDを予防するだけでなく、肥満や高血糖を予防する可能性が示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
高脂肪食負荷肥満モデルマウスにベータ・カリオフィレンを混餌投与することによって、高脂肪食によって誘導される肥満、皮下脂肪組織の増大、高血糖、高インスリン血症の発症を予防することが判明した。また、肝臓におけるメタボリック症候群の表現型であるNAFLDに対しても、肝臓中の中性脂肪量及びトリグリセリド量、並びに血清中ALT及びASTレベルの増加が抑制され、肝臓AMPKのリン酸化レベルが有意に上昇することを見出した。これらのことから、食品由来CB2アゴニストであるベータ・カリオフィレンのメタボリック症候群予防作用について、概ね順調に評価できていると考える。
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| 今後の研究の推進方策 |
ベータ・カリオフィレン投与群で著しい効果が認められた脂肪組織に着目し、マウス線維芽細胞株3T3-L1細胞を脂肪細胞に分化させ、ベータ・カリオフィレン添加の有無による細胞内中性脂肪蓄積量の変化をOil Red O染色法で評価する。また、AMPK及びAMPKの基質であり、脂肪酸合成の律速酵素であるアセチルCoAカルボキシラーゼ１ (ACC1) のリン酸化レベルをウエスタンブロット法で評価する。さらに、脂肪細胞から培地中に放出されるアディポサイトカインをELISA法で測定する予定である。
また、高脂肪食負荷によって誘導した肥満マウスに対してベータ・カリオフィレンを投与することによって、ベータ・カリオフィレンのメタボリック症候群予防効果だけでなく、改善効果の検証も行う予定である。
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