| 研究課題/領域番号 |
17K00405
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| 研究機関 | 国立研究開発法人産業技術総合研究所 |
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研究代表者 |
土屋 裕子 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 情報・人間工学領域, 主任研究員 (30557773)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | コンピューターシミュレーション / 創薬 / 天然変性領域 |
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| 研究実績の概要 |
自然免疫応答において重要な役割を担うアダプター蛋白質Stimulator of interferon genes（STING）の活性化機構の解明は、自然免疫システムの理解のみならず抗がん剤や免疫賦活化剤などの創薬にも有用な情報を与える。STINGにおいてはこれまでに、リガンド結合によるリガンド結合ポケット周辺の構造変化がC末端天然変性領域の構造変化を導き、この構造変化がリン酸化酵素TBK1による天然変性領域のリン酸化を導くことが明らかにされている。リン酸化により活性化されたSTINGは下流へとシグナルを伝達しインターフェロンβ産生を誘導する。しかし近年、STINGの一残基変異がリガンド非結合状態および非リン酸化状態での恒常的なインターフェロンβ産生を引き起こすことが明らかとなった。STINGの一残基変異による恒常的活性化が、幼少期に発症する自己免疫疾患の原因であることも確認されている。これらの一残基変異によりSTING構造が大きく変化しないことから、STINGの一残基変異によるシグナルはダイナミクスの変化により生じると考えられる。本研究では、リガンド結合や変異導入によるSTINGのダイナミクスの変化の解析に基づき、STINGの恒常的活性化のメカニズム解明を実施する。2019年度はタンパク質のシミュレーションで得られたトラジェクトリの二状態間（リガンド結合と非結合状態、野生型と変異型など）での比較から、リガンド結合や変異導入によるタンパク質の微細な揺らぎの変化を抽出する手法の開発を行った (Tsuchiya et al, JCIM, 2019)。2020年度は本手法をSTING系へ応用し一残基変異等によるシグナルの解析を行う。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
リガンド結合および変異導入によるタンパク質の機能変化のメカニズムを明らかにするため、タンパク質のシミュレーションで得られたトラジェクトリの二状態間（リガンド結合と非結合状態、野生型と変異型など）での比較から、リガンド結合や変異導入によるタンパク質の微細な揺らぎの変化を抽出する手法の開発を行った (Tsuchiya et al, JCIM, 2019)。本手法をSTING系へ応用するため、初めに活性化リガンド結合型、非結合型および複数の一残基変異体ヒトSTINGの分子動力学シミュレーションを実施した。現在は異なる状態間のダイナミクスの比較解析を進めている。
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| 今後の研究の推進方策 |
ヒトSTINGの野生型リガンド非結合構造でみられるダイナミクスと、野生型リガンド結合構造や一残基変異型リガンド非結合構造のダイナミクスの比較から、自己免疫疾患の発症に関わる一残基変異が導くシグナルとこれに関与する残基群の同定を行う。ダイナミクスの比較には深層学習法オートエンコーダーを利用する(Tsuchiya et al, JCIM, 2019)。解析結果に基づき、バイオインフォマティクス解析やシミュレーション等の実行により、STINGの下流のタンパク質との相互作用の変化を検討する
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| 次年度使用額が生じた理由 |
2020年度に論文発表および学会発表を予定しており、これらに使用する。
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