天然変性領域の動態を考慮したヒトSTINGの新規リガンド探索と活性化機構の解明

2022 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 17K00405
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生命・健康・医療情報学
• 研究機関: 国立研究開発法人産業技術総合研究所 (2018-2022); 大阪大学 (2017)
• 研究代表者: 土屋 裕子 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 情報・人間工学領域, 主任研究員 (30557773)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 構造バイオインフォマティクス / シミュレーション / 深層学習 / 創薬

研究成果の概要

自然免疫系タンパク質STINGの遺伝子変異により引き起こされる過剰活性化による自己免疫疾患の発症機構解明のため、シグナル伝達解析によく利用されるPDZやGPCRタンパク質を例に、アミノ酸変異やリガンド結合が導くタンパク質の微細な揺らぎの変化を抽出する手法（Tsuchiya et al, JCIM, 2019; Tsuchiya et al, SciRep, 2021）を開発した。ヒトSTINGの野生型、リガンド結合型および変異体の膜貫通領域を含む全原子モデルを構築し、より複雑なSTING系への応用を進めている。

自由記述の分野

構造バイオインフォマティクス

研究成果の学術的意義や社会的意義

突然変異やリガンド結合などの「刺激」によって生じるタンパク質側鎖構造の微細な変化は、小さな揺らぎとして遠く離れた場所に伝達され機能に影響を及ぼすことが知られている。「ダイナミックアロステリー」と呼ばれるこの現象の理解は、創薬や疾病発症機構解明に有用な情報を与える。本研究で開発した分子動力学シミュレーションと深層学習を用いたダイナミックアロステリー解析法は、汎用性の高い手法であるため様々なタンパク質系への応用が可能であり、学術的意義のある研究である。