|
必須脂肪酸が欠乏すると生体内に存在するオレイン酸（18:1n-9）からミード酸（20:3n-9）といわれる多価不飽和脂肪酸（PUFA）が内因的に産生される。しかし、必須脂肪酸欠乏時にミード酸が産生されるように脂肪酸代謝が変化するメカニズムは不明である。申請者はこれまで、ミード酸の産生遺伝子である脂肪酸伸長酵素ELOVL5が必須脂肪酸欠乏時に、オレイン酸にも基質特異性を有しミード酸の産生に関与することを明らかにしている。本年度は、ELOVL5 のリン酸化部位と予想されるC末端のアミノ酸領域をアラニンに置換した変異体細胞において、PUFA を添加しているにも関わらずオレイン酸に対する活性消失がみられず、ミード酸が産生されることを明らかにした。本研究の成果より，必須脂肪酸欠乏時にはELOVL5はリン酸化修飾を介してミード酸の産生に関与していることがわかった。
必須脂肪酸欠乏時のミード酸の肝臓における役割
今年度はミード酸の産生酵素であるFADS2の欠損マウスに必須脂肪酸欠乏食を与え、肝臓におけるミード酸の役割を調べた。必須脂肪酸欠乏食を与えたFADS2欠損マウスでは、肝臓においてミード酸は全く検出されず、炭素数20以上の多価不飽和脂肪酸が著しく減少した。このとき肝臓の中性脂肪およびコレステロールの蓄積が顕著であった。必須脂肪酸欠乏食を与えたFADS2欠損マウスでは肝臓において脂肪酸合成の遺伝子の転写を制御するSREBP1の活性化タンパク質が増加していたことから、中性脂肪の蓄積はSREBP1の活性化を介していることがわかった。さらに、このマウスにミード酸を投与すると肝臓における脂肪の蓄積が抑えられた。これらの結果より、C20以上のPUFAは脂質合成系を介して脂肪肝に対して抑制的に作用すること、また必須脂肪酸欠乏時に産生されるミード酸も同様の作用を有する可能性が示唆された。
|
