| 研究課題/領域番号 |
17K00858
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
大篭 友博 九州大学, 医学研究院, 助教 (80584755)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | 植物性エストロゲン / 統合失調症 / ミクログリア / アストロサイト / オリゴデンドロサイト |
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| 研究実績の概要 |
中枢神経系のニューロンやグリアにはエストロゲン受容体が発現しており、出産や閉経に伴うエストロゲンレベルの変動が統合失調症の発症や病態に関連している可能性が指摘されているが、その詳細は不明である。本研究で我々は、マウスに銅キレート剤であるクプリゾンを摂取させ、白質障害モデルを作出し、植物由来エストロゲン類縁体（ゲニステイン）の海馬グリア細胞への作用を形態学的・分子生物学的に検討した。クプリゾンを5週間と長期にわたって摂取させたマウスの脳梁および海馬CA1領域では、成熟型オリゴデンドロサイトの密度が減少していたことから、白質障害が起こっていることが明らかになった。アストロサイトの空間分布密度は、クプリゾン摂取並びにゲニステイン投与によって変化がなかったが、GFAPの染色強度はクプリゾン摂取によって増強した。これはゲニステインによって抑制されなかった。ミクログリアの空間分布密度は、クプリゾン摂取によって増加したがゲニステイン投与によって抑制されなかった。一方で、貪食性ミクログリアのマーカー分子であるケラタン硫酸陽性ミクログリアの空間分布密度はゲニステイン投与によって減少した。フローサイトメトリーと定量PCRを用いた解析では、ゲニステイン投与はクプリゾンによって上昇する炎症関連遺伝子群に対して大きな変化を与えなかった。一方で、海馬組織から得られたRNAと定量PCRを用いた解析では、クプリゾンによって引き起こされるミエリン関連遺伝子の低下が総じて抑制されることが明らかとなった。これらの結果から、ゲニステインはオリゴデンドロサイト上のエストロゲン受容体を介して成熟オリゴデンドロサイトの細胞死を抑制している可能性があると考えた。本研究の成果はToxicology and Applied pharmacology誌に既に受理された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
前年度までは、炎症関連のグリア細胞であるミクログリアとアストロサイトについては分離して検討していたが、ゲニステインによる抗炎症効果は予想以上に弱かったことから、上記の論文にデータを組み込む形で発表した。5週間のクプリゾン摂取によって引き起こされる脱髄は、統合失調症における脱髄と比べると劇的なものであったことから、現在は2週間のクプリゾン摂取モデルを新たに作出し、脳内の変化を組織学的・分子生物学的に調べている。既に海馬内において、グリア細胞の活性化や神経新生の抑制などの効果を認めている。さらに所属研究室内に動物行動実験システムを導入したことで、本モデルが不安障害、驚愕抑制の異常などの統合失調症様の表現型を示すことを確認した。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後は2週間のクプリゾン摂取モデルを統合失調症モデルとして使用し、神経炎症仮説に基づく薬理学的介入実験や、神経新生抑制仮説に基づく薬理学的介入実験を行う予定である。また、動物行動実験システムを使用して、本モデルが示す統合失調症様の表現型が改善されるかどうかを検討する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
研究実施機関における既存の設備や試薬を有効的に活用することができたため次年度の使用額が発生した。
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