| 研究課題/領域番号 |
17K00907
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| 研究機関 | 国立医薬品食品衛生研究所 |
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研究代表者 |
為広 紀正 国立医薬品食品衛生研究所, 生化学部, 主任研究官 (80597881)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | マスト細胞 |
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| 研究実績の概要 |
我々の研究グループは、ヒトのFceRIを発現するラット由来マスト細胞株RS-ATL8細胞を樹立し、ヒト血清中に存在する抗原特異的なIgE抗体を簡便に検出するEXiLE法を開発した。本RS-ATL8細胞株は、IgEシグナルによる脱顆粒応答を正常に保持しており、マスト細胞のシグナル伝達を制御する因子の探索に利用する事が可能である。そこで、食品由来低分子化合物を含む化合物ライブラリーの中からマスト細胞の脱顆粒を制御する分子の探索を行った。
本年度は、平成29年度に行った食品由来化合物のスクリーニングに加え、キノーム別に分類される220種のプロテインキナーゼ作動薬・拮抗薬ライブラリからマスト細胞の脱顆粒応答を促進あるいは抑制する生理活性分子の探索を行った。その結果、新たに入手したライブラリー化合物の中から、マスト細胞のアレルギー応答を制御できる候補化合物を21種得ることができた。得られた候補化合物の多くは既報のシグナル伝達経路や、転写活性に直接作用する化合物であったが、新規シグナル伝達経路と予想される分子機構を作用点としている化合物を2種得る事ができた。更にオントロジー解析の結果、これらの化合物は同一経路に作用していると示唆された。
そこで最終年度は、候補シグナル伝達経路に作用する別の薬剤を用いてマスト細胞の脱顆粒応答への影響を確認し、最終的には候補作用薬を食物アレルギーモデルマウスに投与し、アレルギー症状の病態スコアが軽減されるかを確認する。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
初年度のスクリーニングにより得られたヒット化合物は、既報の活性既知物質或いは類縁化合物であった。そのため、新たにスクリーニング化合物を追加し探索を行ったことで、当初予定していた食物アレルギーマウスモデルへの投与実験等が実施できていない。
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| 今後の研究の推進方策 |
マスト細胞の脱顆粒を制御する活性物質のターゲット分子の解析により、マスト細胞の新規IgEシグナル伝達経路の存在が示唆された。そこで、本経路が実際にマスト細胞の脱顆粒応答において重要な役割を果たしているかについて他の阻害剤等を用いて検討する。また、ヒトアレルギー患者血清に含まれるIgEに依存した抗原特異的なマスト細胞のシグナル活性化が遮断できるかを確認する。さらに、食物アレルギーモデルマウスに投与し、候補化合物の抗アレルギー作用について検討を行う。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
予定していた実験の進行にやや遅れが生じたため、予算と実際に使用した額の間に差が生じた
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