Nrf2を標的とした糖尿病に合併する認知症発症予防法の開発

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K01837
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 宇留野 晃 東北大学, 東北メディカル・メガバンク機構, 准教授 (90396474)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: アルツハイマー病 / Nrf2 / グルタチオン / 酸化ストレス

研究実績の概要

アルツハイマー病モデルAppNLGF/NLGFノックインマウスの脳で認める神経炎症プロファイルに及ぼすNrf2活性化の効果について解析した。これまでにAppNLGF/NLGFにNrf2活性化変異を導入したAppNLGF/NLGF::Keap1FA/FAマウスの脳では、AppNLGF/NLGFマウスの脳と比較してアミロイド班周囲に集族する炎症細胞が低下していたことから、その遺伝子発現プロファイルを検討した。AppNLGF/NLGFマウスの脳では野生型マウスと比較して、ミクログリアマーカーIba1遺伝子発現が増加し、AppNLGF/NLGF::Keap1FA/FAマウス脳ではその発現誘導が抑制されていた。近年、疾患関連ミクログリア（DAM）というミクログリアのサブタイプが報告されたが、DAMはミクログリアがアミロイドβなどに暴露されると活性化型のStage 1およびStage 2 DAMへ分化すると考えられている。それらの細胞マーカー群から、野生型マウスの脳で低発現であった遺伝子を選択して解析したところ、AppNLGF/NLGFマウスの脳では野生型マウスの脳と比較していずれも著増していたが、AppNLGF/NLGF::Keap1FA/FAマウスの脳では、特にStage 2 DAMマーカー遺伝子発現量の大幅な低下を認めた。Stage 2 DAMは貪食能を有するミクログリアサブタイプであると考えられていることから、脳内アミロイドβ含有量について測定した。AppNLGF/NLGFマウスの脳では野生型マウスの脳と比較して脳内アミロイドβの増加を認めたが、AppNLGF/NLGF::Keap1FA/FAマウスとAppNLGF/NLGFマウスの脳では同程度の脳内アミロイドβ含有量であったことから、アミロイドβの貪食は変化させずに炎症を低下させたことが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Nrf2 Suppresses Oxidative Stress and Inflammation in App Knock-In Alzheimer's Disease Model Mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Uruno A, Matsumaru D, Ryoke R, Saito R, Kadoguchi S, Saigusa D, Saito T, Saido TC, Kawashima R, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 40 ページ: e00467-19
  • DOI: 10.1128/MCB.00467-19
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metabolic Basis of Neuronal Vulnerability to Ischemia; An in Vivo Untargeted Metabolomics Approach (2020)
  • 著者名/発表者名: Rashad S, Saigusa D, Yamazaki T, Matsumoto Y, Tomioka Y, Saito R, Uruno A, Niizuma K, Yamamoto M, Tominaga T.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 10 ページ: 6507
  • DOI: 10.1038/s41598-020-63483-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Alteration of the Lysophosphatidic Acid and Its Precursor Lysophosphatidylcholine Levels in Spinal Cord Stenosis: A Study Using a Rat Cauda Equina Compression Model (2020)
  • 著者名/発表者名: Uranbileg B, Ito N, Kurano M, Saigusa D, Saito R, Uruno A, Kano K, Ikeda H, Yamada Y, Sumitani M, Sekiguchi M, Aoki J, Yatomi Y.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 9 ページ: 16578
  • DOI: 10.1038/s41598-019-52999-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multiple measurements of the urinary sodium-to-potassium ratio strongly related home hypertension: TMM Cohort Study. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kogure M, Hirata T, Nakaya N, Tsuchiya N, Nakamura T, Narita A, Miyagawa K, Koshimizu H, Obara T, Metoki H, Uruno A, Kikuya M, Sugawara J, Kuriyama S, Tsuji I, Kure S, Hozawa A.
  • 雑誌名: Hypertens Res 巻: 43 ページ: 62-71
  • DOI: 10.1038/s41440-019-0335-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced Sleep Efficiency, Measured Using an Objective Device, Was Related to an Increased Prevalence of Home Hypertension in Japanese Adults (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirata T, Nakamura T, Kogure M, Tsuchiya N, Narita A, Miyagawa K, Nochioka K, Uruno A, Obara T, Nakaya N, Metoki H, Kikuya M, Sugawara J, Kuriyama S, Tsuji I, Kure S, Hozawa A.
  • 雑誌名: Hypertens Res 巻: 43 ページ: 23-29
  • DOI: 10.1038/s41440-019-0329-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Conductive Adhesive Film Expands the Utility of Matrix-Assisted Laser Desorption/Ionization Mass Spectrometry Imaging (2019)
  • 著者名/発表者名: Saigusa D, Saito R, Kawamoto K, Uruno A, Kano K, Aoki J, Yamamoto M, Kawamoto T.
  • 雑誌名: Anal Chem 巻: 91 ページ: 8979-8986
  • DOI: 10.1021/acs.analchem.9b01159
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of Celastramycin as a Novel Therapeutic Agent for Pulmonary Arterial Hypertension. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kurosawa R, Satoh K, Kikuchi N, Kikuchi H, Saigusa D, Al-Mamun ME, Siddique MAH, Omura J, Satoh T, Sunamura S, Nogi M, Numano K, Miyata S, Uruno A, Kano K, Matsumoto Y, Doi T, Aoki J, Oshima Y, Yamamoto M, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Circ Res 巻: 125 ページ: 309-327
  • DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.119.315229.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nrf2 activation in myeloid cells and endothelial cells differentially mitigates sickle cell disease pathology in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Keleku-Lukwete N, Suzuki M, Panda H, Otsuki A, Katsuoka F, Saito R, Saigusa D, Uruno A, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Blood Adv 巻: 3 ページ: 1285-1297
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2018017574
  • 査読あり
• [雑誌論文] Estimating carrier frequencies of newborn screening disorders using a whole-genome reference panel of 3552 Japanese individuals. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi-Kabata Y, Yasuda J, Uruno A, Shimokawa K, Koshiba S, Suzuki Y, Fuse N, Kawame H, Tadaka S, Nagasaki M, Kojima K, Katsuoka F, Kumada K, Tanabe O, Tamiya G, Yaegashi N, Kinoshita K, Yamamoto M, Kure S; Tohoku Medical Megabank Project Study Group.
  • 雑誌名: Hum Genet 巻: 138 ページ: 389-409
  • DOI: 10.1007/s00439-019-01998-7
  • 査読あり
• [学会発表] The multiple functions of Nrf2 in diabetes mellitus and obesity (2019)
  • 著者名/発表者名: Uruno A
  • 学会等名: The Environmental Response V
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 東北大学大学院医学系研究科医化学分野
  • URL: http://www.dmbc.med.tohoku.ac.jp/
• [備考] Nrf2活性化によるアルツハイマー病改善作用の解明
  • URL: https://www.tohoku.ac.jp/japanese/2020/01/press20200121-02-nrf2.html
• [産業財産権] 生体組織上の還元型グルタチオン分布を測定する方法及び診断用データの取得方法 (2019)
  • 発明者名: 山本雅之、宇留野晃、三枝大輔、齋藤律水
  • 権利者名: 山本雅之、宇留野晃、三枝大輔、齋藤律水
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2019-122085