• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 課題ページに戻る

2017 年度 実施状況報告書

複雑マクロリドの全合成、構造決定及び活性立体構造の解明

研究課題

研究課題/領域番号 17K01941
研究機関中央大学

研究代表者

不破 春彦  中央大学, 理工学部, 教授 (90359638)

研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
キーワード全合成 / 構造改訂 / 絶対配置 / 相対配置 / マクロリド
研究実績の概要

渦鞭毛藻やシアノバクテリアなどの海洋微生物は、多彩な大環状骨格化合物を二次代謝産物として生産する。これらの多くはヒトがん細胞に対し強力な増殖阻害活性を示すことが知られており、その活性発現の分子基盤に基礎科学的な興味が持たれるとともに、新たな医薬品あるいは薬理試薬のシーズとして有望である。しかし、海洋微生物の大量培養による化合物供給、および、複雑な構造を有する天然標品の自在な構造改変が困難であることから、実践的な全合成による天然物および類縁体の供給が必須である。
渦鞭毛藻Amphidinium sp. HYA-024株から単離された、新規23員環マクロリド天然物イリオモテオリド-2aは、二つのテトラヒドロフラン環を含む23員環ラクトン骨格に複雑な側鎖を配した特徴的な構造を有し、ヒト培養がん細胞DG-75およびHeLaに対しナノモル濃度で強力な殺細胞活性を示すことが報告されている。我々はこれまでに、本天然物の提出構造式の帰属に誤りがあることを全合成により解明し、さらに有機合成とNMR解析にもとづき天然物の相対配置の候補を二種類の立体異性体まで絞り込んでいた。
本年度は、提出構造式の全合成で確立した収束的な合成戦略にもとづき、実際に候補となった立体異性体二種類を全合成し、NMRデータの比較を行った。その結果、提出構造式の9,11,12-epi体が天然標品と一致することが分かった。この段階でイリオモテオリド-2aの相対配置を決定することに成功した。しかし、我々の合成品の比旋光度が天然標品のそれと全く一致しなかったことから、エナンチオマーも全合成し、天然標品をリファレンスにしたキラルHPLC分析を行うことで絶対配置を決定した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

本年度までにイリオモテオリド-2aの全合成と絶対配置の決定を達成することができた。適切に官能基および不斉中心を導入した鎖状化合物に対し、Sharpless不斉エポキシ化の条件下でビスエポキシアルコールの連続環化反応を行い、本天然物に含まれる二つのテトラヒドロフラン環を一挙に構築する合成法を確立した。これにより本天然物の重要フラグメントをスケーラブルに供給できるようになった。また、鈴木-宮浦反応とエステル縮合反応によるフラグメント連結は、各フラグメントのさまざまな立体異性体に対しても同様に高収率で進行することがわかった。さらに、閉環メタセシス反応による23員環骨格の構築工程の収率を改善することにも成功した。これにより、天然物およびその立体異性体を実践的に供給できる合成法を確立することができた。
以上の点で当初の計画以上に研究が進展していると判断した。さらにこれまでの研究成果をまとめ、ドイツ化学会Angewandte Chemie誌に速報を発表したので、初年度として十分な進捗および成果があったものと考えている。

今後の研究の推進方策

HeLa細胞を用いて合成品の細胞毒性試験を予備的に行ったところ、予想に反して単離文献に記載されているような活性は認められないことが明らかとなった。全合成の過程で、イリオモテオリド-2aの23員環マクロラクトン骨格が比較的容易に分子内でアシル転位を起こし、24員環に環拡大することがわかっているので、実際の活性種は24員環の構造異性体である可能性がある。また渦鞭毛藻Amphidinium sp.由来の強力な細胞毒性を示す二次代謝産物が複数知られることから、極微量の超活性な化合物が天然標品に混入していた可能性も考えられる。
単離文献によれば、本天然物はBリンパ腫細胞DG-75に対し強力な殺細胞活性を示すことが報告されているので、合成品の細胞毒性試験をBリンパ腫細胞株などを用いて追加で実施する。また本天然物は比較的容易に分子内でアシル転位反応を起こし、マクロ環が拡大することが判明している。そこで、アシル基が分子内で転位した24員環の類縁体を全合成し、活性評価を検討したいと考えている。
さらに、この他の海洋産マクロリド天然物の全合成研究も並行して進めていく予定である。

次年度使用額が生じた理由

本年度は研究計画段階よりも実際の研究が効率的に進展し、必要な物品費を抑えることができた。本年度使用しなかった経費は、次年度の研究遂行にあたり物品費として有効に活用する予定である。

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2018 2017

すべて 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 1件、 査読あり 3件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (3件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Total Synthesis and Stereochemical Revision of Iriomoteolide-2?a2018

    • 著者名/発表者名
      Sakamoto Keita、Hakamata Akihiro、Tsuda Masashi、Fuwa Haruhiko
    • 雑誌名

      Angewandte Chemie, International Edition

      巻: 57 ページ: 3801-3805

    • DOI

      10.1002/anie.201800507

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A Synthetic Analogue of Neopeltolide, 8,9-Dehydroneopeltolide, Is a Potent Anti-Austerity Agent against Starved Tumor Cells2017

    • 著者名/発表者名
      Fuwa Haruhiko、Sato Mizuho
    • 雑誌名

      Marine Drugs

      巻: 15 ページ: 320~320

    • DOI

      10.3390/md15100320

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Tetracyclic Truncated Analogue of the Marine Toxin Gambierol Modifies NMDA, Tau, and Amyloid β Expression in Mice Brains: Implications in AD Pathology2017

    • 著者名/発表者名
      Alonso Eva、Vieira Andres C.、Rodriguez Ines、Alvarino Rebeca、Gegunde Sandra、Fuwa Haruhiko、Suga Yuto、Sasaki Makoto、Alfonso Amparo、Cifuentes Jose Manuel、Botana Luis M.
    • 雑誌名

      ACS Chemical Neuroscience

      巻: 8 ページ: 1358~1367

    • DOI

      10.1021/acschemneuro.7b00012

    • 査読あり / 国際共著
  • [学会発表] Total synthesis and stereochemical reassignment of iriomoteolide-2a2018

    • 著者名/発表者名
      K. Sakamoto, H. Fuwa
    • 学会等名
      日本化学会第98春季年会
  • [学会発表] Studies toward the total synthesis of goniodomin A2018

    • 著者名/発表者名
      Y. Kawashima, T. Miyoshi, K. Iwasaki, H. Fuwa, M. Sasaki
    • 学会等名
      日本化学会第98春季年会
  • [学会発表] エニグマゾールAの全合成研究2018

    • 著者名/発表者名
      櫻井敬佑、佐々木誠、不破春彦
    • 学会等名
      日本化学会第98春季年会
  • [図書] 天然有機化合物の全合成2018

    • 著者名/発表者名
      日本化学会
    • 総ページ数
      208
    • 出版者
      化学同人
    • ISBN
      978-4759813876

URL: 

公開日: 2018-12-17  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi