研究課題
脊髄小脳失調症31型(SCA31)は、TGGAAリピートが原因で発症する難治性疾患であり、TGGAAリピートから転写されるUGGAAリピートが関与するRNA介在性神経疾患である。 本研究では、UGGAAリピートへの結合を示す分子MCNDが脊髄小脳失調症31型モデル個体の症状を改善することを手掛かりとしてUGGAAリピートが関与する発症機構及び小分子による作用機序を分子レベルで理解することにより、治療法開発に資する有効なツールの開発を目指す。これまでにUGGAAリピート結合分子として新たにNCDを見出しており、in vitro pulldownアッセイにより、NCDがリピートRNAとタンパク質の相互作用を阻害することを確認した。またNCDは、UGGAAリピート発現細胞において核内に形成されるRNA fociに対して阻害効果を示し、さらにSCA31モデルショウジョウバエにおいて複眼変性を抑制した。これらの結果よりNCDがUGGAAリピートのRNA毒性を緩和することが明らかになった。2020年度は、細胞内におけるUGGAAリピート-タンパク質相互作用に対するNCDの阻害効果を検証した。実験系として、熱ストレスによりUGGAAリピートを含むRNA凝集体を形成する系を用いた。NCD非存在下において、熱ストレスにより形成したRNA凝集体とRNA結合タンパク質が核内で共局在することをRNA FISH及び蛍光免疫染色により確認した。一方でNCD存在下においては、RNA凝集体の形成が阻害され、RNA結合タンパク質が核内に分散することが明らかとなり、NCDが細胞内においてもRNA-タンパク質相互作用を阻害していることが示唆された。
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Nature Communications
巻: 12 ページ: 236
10.1038/s41467-020-20487-4
https://resou.osaka-u.ac.jp/ja/research/2021/20210111_1
