三次元培養がん細胞の浸潤を阻害する微生物由来生理活性物質の探索

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K01967
• 研究機関: 愛知医科大学
• 研究代表者: 梅澤 一夫 愛知医科大学, 医学部, 教授 (70114402)
• 研究分担者: 小出 直樹 愛知医科大学, 医学部, 教授 (50308962) [辞退]
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: がん細胞 / 三次元培養 / 浸潤 / 転移 / ketomycin / I-kappa B kinase / DHMEQ

研究実績の概要

私たちは今までに、広く使われているNF-kappa B 阻害剤DHMEQや抗糖尿病活性のあるconophyllineなどを天然からのスクリーニングまたは分子デザインにより見出してきた。一方、現在まで転移の機構研究はほとんどが、一次腫瘍から腫瘍細胞が離脱・遊走したあと、細胞が接着して二次腫瘍を形成する過程が研究されている。これは転移の後期過程の研究であり、三次元培養（3D）で可能な初期過程の機構解析はほとんど行われていない。本課題においては、がん細胞の遊走を阻害する新規低分子化合物を研究室の化合物ライブラリーおよび微生物培養液から探索し、3D浸潤阻害活性を調べた。2017および2018年度には、二次元培養（2D）で遊走・浸潤を阻害するNF-kappa B阻害剤DHMEQ、安定誘導体SEMBL、新規生理活性物質p-terphenyl glycoside、および既知抗生物質ketomycinなどを見出した。この中からDHMEQとketomycinはがん細胞の3D浸潤を阻害することを見出し、いずれも機構を解析した。最終年度は特に、ketomycinはin vitro阻害のほかsurface plasmon resonanceを用いてI-kappa B kinaseへの直接的な結合を示し、新規I-kappa B kinase阻害剤であることを見出した。そしてマクロファージ様細胞において、LPSに誘導されるI-kappa B分解を既知の阻害剤であるSC514より強く阻害し、NF-kappa B活性化やIL-6分泌も阻害した。一方、クマササ抽出物を含む抗炎症作用のあるクリーム、クマササプルンを企業と共同開発して特許も取得した。クマササ含有成分のエステル誘導体にがん細胞の浸潤を抑える活性を見出した。さらにDHMEQは多くの細胞・動物モデルで抗がん・抗炎症活性があることを示した。

備考

愛知医科大学ホームページには分子標的医薬寄附講座の研究内容、刊行論文が紹介されている。梅澤ラボチャンネルでは医薬を探す方法や軟膏および抗がん剤として開発中のDHMEQの説明をしている。ほかにFacebook Umelab Aichiで、海外での学会発表や共同研究を写真とともに紹介している。

研究成果

• [国際共同研究] Poznan University of Medical Sciences(ポーランド)
  • 国名: ポーランド
  • 外国機関名: Poznan University of Medical Sciences
• [国際共同研究] Shenzhen University/Shenyang Pharmaceutical University(中国)
  • 国名: 中国
  • 外国機関名: Shenzhen University/Shenyang Pharmaceutical University
• [国際共同研究] Queensland University of Technology(オーストラリア)
  • 国名: オーストラリア
  • 外国機関名: Queensland University of Technology
• [国際共同研究] University of Halle(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: University of Halle
• [国際共同研究] University of San Francisco(ブラジル)
  • 国名: ブラジル
  • 外国機関名: University of San Francisco
• [雑誌論文] Inhibition of matrix metalloproteinase expression and cellular invasion by NF-κB inhibitors of microbial origin (2020)
  • 著者名/発表者名: K. Umezawa, Y. Lin
  • 雑誌名: BBA-Proteins and Proteomics 1868 (2020) 140412 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of cellular inflammatory mediator production and amelioration of learning deficit in flies by deep sea Aspergillus-derived cyclopenin (2020)
  • 著者名/発表者名: L. Wang, M. Li, Y. Lin, S. Du, Z. Liu, J. Ju, H. Suzuki, M. Sawada, K. Umezawa
  • 雑誌名: J. Antibiot. 巻: in press ページ: in press
  • DOI: org/10.1038/s41429-020-0302-9
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Direct and indirect anticancer activity of plant-derived alkaloid conophylline (2020)
  • 著者名/発表者名: K. Umezawa, K. Shirabe
  • 雑誌名: Critical Reviews in Oncogenesis 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1615/CritRevOncog.2020034129
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dehydroxymethylepoxyquinomicin, a novel nuclear factor-κB inhibitor, prevents the development of cyclosporine A nephrotoxicity in a rat model (2020)
  • 著者名/発表者名: S. Morita, K. Shinoda, T. Yoshida, M. Shimoda, Y. Kanno, R. Mizuno, H. Kono, H. Asanuma, K. Nakagawa, K. Umezawa, M. Oya
  • 雑誌名: BMC Pharmacology and Toxicology 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.21203/rs.2.21990/v2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dehydroxymethylepoxyquinomicin suppresses atopic dermatitis-like lesions in a stratum corneum-removed murine model through NF-κB inhibition (2019)
  • 著者名/発表者名: X. Jiang, H. He, Z. Xie, H. Wen, X. Li, Xin Li, J. Ma, K. Umezawa, Y. Zhang
  • 雑誌名: Immunopharmacology and Immunotoxicology 巻: 42 ページ: 32-39
  • DOI: 10.1080/08923973.2018.1510962
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Anti-inflammatory effect of dehydroxymethylepoxyquinomicin, a nuclear factor-κB inhibitor, on endotoxin-induced uveitis in rats in vivo and in vitro (2019)
  • 著者名/発表者名: Y. Ando, H. Keino, A. Kudo, A. Hitrakata, A. A. Okada, K. Umezawa
  • 雑誌名: Occular Immunology & Inflammation 巻: 28 ページ: 240-248
  • DOI: 10.1080/09273948.2019.1568502
  • 査読あり
• [雑誌論文] The JAK/STAT3 and NF-κB signaling pathways regulate cancer stem cell properties in anaplastic thyroid cancer cells (2019)
  • 著者名/発表者名: K. Shiraiwa, M. Mitsutake, Y. Nakazawa, T. Ogi, K. Suzuki, V. Saenko, K. Umezawa, S. Yamashita, K. Tsukamoto
  • 雑誌名: Thyroid 巻: 29 ページ: 674-682
  • DOI: 10.1089/thy.2018.0212
  • 査読あり
• [雑誌論文] Growth inhibitory effects of dipotassium glycyrrhizinate in glioblastoma cell lines by targeting microRNAs through the NF-κB signaling pathway (2019)
  • 著者名/発表者名: G. A. Bonafe, J. S. dos Santos, J. V. Ziegler, K. Umezawa, M. L. Ribeiro, T. Rocha, M. M. Ortega
  • 雑誌名: Frontiers in Cellular Neuroscience 巻: 13 ページ: Article 216
  • DOI: 10.3389/fncel.2019.00216
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Causes and mechanisms of peritoneal fibrosis and possible application of NF-κB inhibitor for prevention and treatment (2019)
  • 著者名/発表者名: A. Breborowicz, K. Umezawa
  • 雑誌名: Journal of Medical Science 巻: 88 ページ: 102-108
  • DOI: org/10.20883/jms.352
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The differential statin effect on cytokine production of monocytes or macrophages is mediated by differential geranylgeranylation-dependent Rac1 activation (2019)
  • 著者名/発表者名: H. Fu, M. Alabdullah, J. Grosmann, F. Spieler, R. Abdosh, V. Lutz, K. Kalies, K. Knopp, K. Rieckmann, S. Koch, M. Nutsias, C. Pilowski, J. Dutzmann D. Sedding, S. Huttelmaier, K. Umezawa, K. Werdan, H. Loppnow
  • 雑誌名: Cell Death and Disease 巻: 10 ページ: 880
  • DOI: org/10.1038/s41419-019-2109-9
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Targeting NF-κB-mediated inflammatory pathways in cisplatin-resistant NSCLC (2019)
  • 著者名/発表者名: S.-L. Ryan, S. Beard, M. P. Barr, K. Umezawa, S. Heavey, P. Godwin, S. G. Gray, D. Cormican, S. P. Finn, K. A. Gately, A. M. Davies, E. W. Thompson, D. J. Richard, K. J. O’Byrne, M. N. Adams, A.-M. Baird
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 135 ページ: 217-227
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2019.07.006
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] クマササ含有成分および誘導体によるLPSに誘導される炎症反応の抑制 (2020)
  • 著者名/発表者名: 林音知、深津仁見、小嶋しおり、梅澤一夫、小出直樹
  • 学会等名: 第93回日本細菌学会
• [学会発表] 深海カビAspergillusが産生するcyclopeninによる炎症誘起因子発現の抑制とハエ学習障害モデルの改善。 (2019)
  • 著者名/発表者名: 林音知、王立岩、Wu Yanhua、小出直樹、梅澤一夫
  • 学会等名: 新規素材探索研究会第18回セミナー
• [学会発表] 新しいI-κB kinase β阻害剤ketomycinによる細胞の遊走・浸潤および炎症性サイトカイン産生の抑制。 (2019)
  • 著者名/発表者名: Lin Yinzhi、杉浦信夫、小嶋しおり、小出直樹、梅澤一夫
  • 学会等名: 第14回日本ケミカルバイオロジー学会
• [学会発表] 新しいI-κB kinase β阻害剤ketomycinによる乳がん細胞の遊走・浸潤およびヒト臍帯静脈内皮細胞管腔形成の抑制。 (2019)
  • 著者名/発表者名: Lin Yinzhi、小嶋しおり、梅澤一夫
  • 学会等名: 第23回がん分子標的治療学会
• [学会発表] クマササ含有成分および誘導体によるLPS作用の阻害。 (2019)
  • 著者名/発表者名: Lin Yinzhi、深津仁見、小嶋しおり、梅澤一夫、小出直樹
  • 学会等名: 第65回トキシンシンポジウム
• [学会発表] NF-κB阻害剤DHMEQによるマウス形質細胞腫の細胞浸潤抑制と抗がん剤感受性の増強。 (2019)
  • 著者名/発表者名: Lin Yinzhi、小出直樹、梅澤一夫
  • 学会等名: 第78回日本癌学会
• [学会発表] Role of peritoneal NF-κB on cancer and inflammation (2019)
  • 著者名/発表者名: Kazuo Umezawa
  • 学会等名: Medical Forum in Shymkent, Kazakhstan
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 愛知医科大学ホームページ
  • URL: www.aichi-med-u.ac.jp
• [備考] 梅澤ラボチャンネル
  • URL: www.umelab.net
• [産業財産権] 外用組成物の生産方法 (2018)
  • 発明者名: 梅澤一夫、小出悠紀子
  • 権利者名: ブルネエズ株式会社
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 6651104