• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 課題ページに戻る

2018 年度 実施状況報告書

統合失調症新規治療薬の開発とキヌレニン仮説の検証

研究課題

研究課題/領域番号 17K01969
研究機関藤田医科大学

研究代表者

藤垣 英嗣  藤田医科大学, 保健学研究科, 講師 (00612631)

研究分担者 毛利 彰宏  藤田医科大学, 保健学研究科, 准教授 (20597851)
服部 恭尚  京都薬科大学, 薬学部, 講師 (20567028)
研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
キーワードトリプトファン代謝 / キヌレン酸 / キヌレニンアミノトランスフェラーゼ
研究実績の概要

統合失調症の病因には諸説があるが明らかにはなっていない。トリプトファン-キヌレニン代謝経路により生合成されるキヌレン酸(KYNA)の脳内における蓄積は、統合失調症の病因の一つとして考えられている。脳内でKYNAを産生させるキヌレニンアミノトランスフェラーゼ2(KAT2)の阻害剤は、統合失調症の治療薬として利用できることが期待される。そこで、KAT2阻害剤スクリーニング法を構築し、化合物ライブラリーのスクリーニングによりKAT2阻害剤を探索し、得られた阻害剤の効果を、モデルマウスを用いて評価することを本研究の目的とする。
2018年度の研究により、化合物ライブラリーの中から数種類のKAT2阻害剤を同定した。本年度は、その中の化合物A、化合物B、および化合物CのKAT2阻害効果を生化学的に詳細に解析した。これらの化合物は基質であるキヌレニンに拮抗作用を示すことでKAT2酵素活性を阻害することを明らかにした。さらに、コンピューターによるドッキングシミュレーションにより、これらの化合物はKYNの結合部位に入り込み、特定のアミノ酸残基との相互作用により結合することが示された。
以上のように、本年度の研究により、スクリーニングにより同定した化合物のKAT2阻害作用を詳細に明らかにした。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度の研究達成目標は、昨年度同定した新規KAT2阻害剤の阻害作用を生化学的に明らかにすることである。同定した化合物は、KAT2を低濃度で阻害する競合阻害剤であることを生化学的に明らかにした。現在までに明らかになっているKAT2競合阻害剤には低濃度で阻害する物質はなく、本研究により有望な新規KAT2競合阻害剤を得ることができた。さらに、ドッキング解析により、これらの化合物の結合様式も示すことができた。これらの結果はすでに特許出願済み、論文投稿中である。以上のことから、本年度の目標は達成できており、本研究課題は順調に進展している。

今後の研究の推進方策

本年度までの研究計画により得られた新規KAT2阻害剤を用いてin vivoでの評価を行う。すでに野生型マウスを用いた予備実験により、これらの化合物の経口投与は血中キヌレン酸の濃度を有意に低下させることを明らかにしている。今後は、モデルマウスに化合物を投与し各種行動解析試験を行い、KAT2阻害剤の統合失調症治療薬としての効果を検証する。また、これらの化合物以外にも有意にKAT2を阻害する化合物を得ている。今後は、その他の化合物について誘導体の合成を行い、強力な新規KAT2阻害剤を得る。

次年度使用額が生じた理由

当初予定していた化合物の購入と研究分担者との研究打合せをとりやめたため未使用額が生じた。次年度の化合物購入および研究打合せ旅費に未使用額を充てる予定である。

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2019 2018

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 3件、 招待講演 1件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Linking phencyclidine intoxication to the tryptophan-kynurenine pathway: Therapeutic implications for schizophrenia2019

    • 著者名/発表者名
      Fujigaki Hidetsugu、Mouri Akihiro、Yamamoto Yasuko、Nabeshima Toshitaka、Saito Kuniaki
    • 雑誌名

      Neurochemistry International

      巻: 125 ページ: 1~6

    • DOI

      10.1016/j.neuint.2019.02.001

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Lipopolysaccharide shock reveals the immune function of indoleamine 2,3-dioxygenase 2 through the regulation of IL-6/stat3 signalling2018

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto Yasuko、Yamasuge Wakana、Imai Shinjiro、Kunisawa Kazuo、Hoshi Masato、Fujigaki Hidetsugu、Mouri Akihiro、Nabeshima Toshitaka、Saito Kuniaki
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 8 ページ: 15917

    • DOI

      10.1038/s41598-018-34166-4

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] トリプトファン・キヌレニン代謝経路の変動と精神神経疾患2018

    • 著者名/発表者名
      藤垣 英嗣
    • 学会等名
      第58回日本臨床化学会年次学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] Kynurenine 3-monooxygenase is essential for de novo biosynthesis of NAD2018

    • 著者名/発表者名
      Yukihiro Yoshida, Hidetsugu Fujigaki, Yasuko Yamamoto, Kyoka Yamazaki, Tsutomu Fukuwatari, Toshitaka Nabeshima, Kuniaki Saito
    • 学会等名
      15th International Society for Tryptophan Research Conference
    • 国際学会
  • [学会発表] Development of Kynurenine aminotransferase II inhibitor screening assay2018

    • 著者名/発表者名
      Kyoka Yamazaki, Hidetsugu Fujigaki, Yukihiro Yoshida, Yasuko Yamamoto, Toshitaka Nabeshima, Kuniaki Saito
    • 学会等名
      15th International Society for Tryptophan Research Conference
    • 国際学会
  • [学会発表] Characterization and n-glycosylation detection of human kynurenine 3-monooxygenase2018

    • 著者名/発表者名
      Fumika Kimura, Hidetsugu Fujigaki, Yukihiro Yoshida, Yasuko Yamamoto, Toshitaka Nabeshima, Kuniaki Saito
    • 学会等名
      15th International Society for Tryptophan Research Conference
    • 国際学会
  • [産業財産権] キヌレニンアミノトランスフェラーゼ2(KAT2)阻害剤2019

    • 発明者名
      藤垣英嗣、齋藤邦明
    • 権利者名
      学校法人藤田学園
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      特願2019-61581

URL: 

公開日: 2019-12-27  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi