| 研究課題/領域番号 |
17K01975
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| 研究機関 | 信州大学 |
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研究代表者 |
森 琢磨 信州大学, 学術研究院医学系, 助教 (70545798)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | 自閉症 / シナプス / 興奮抑制バランス |
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| 研究実績の概要 |
自閉症モデル、ニューロリジン３R４５１C変異ノックインマウスを用いて研究を行った。自閉症の行動的特徴である社会性行動の責任脳領域の一つである内側前頭葉の神経投射の出入力関係を、ウイルスベクターを用いて解析した。その結果、内側前頭葉の第５層の錐体細胞は社会行動と関係するセロトニン作動型神経細胞が分布する脳幹縫線核に軸索を投射していることを明らかにした。そこで、内側前頭葉第５層の錐体細胞からシナプス応答を記録したところ、入力するシナプスの興奮および抑制のバランスの異常が自閉症の原因とする「シナプス仮説」を支持する結果が得られた。
また別の自閉症モデルであるCASKノックアウトマウスを用いて、電気生理解析を行った。CASKはX染色体上の遺伝子である。X染色体の不活性化により、CASK発現細胞とCASK非発現細胞がモザイク状に分布することを明らかにした。さらに、CASKの欠損により、NMDA型グルタミン酸受容体２Bサブユニットの発現量が低下し、それによりシナプスの興奮抑制バランス異常が生じることを報告した。
また、本研究で使用する狂犬病ウイルスを用いたトレーサー実験も合わせて行った。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
発達障害モデル動物であるCASKノックアウトマウスをを用いた実験により、発達障害に共通するシナプスバランス異常とその分子メカニズムを明らかにできたことは評価できると考えている。本研究計画で主に用いる予定であるニューロリジン３R４５１C変異ノックインマウスを用いた部分については、予定以上の展開が見られた部分と、やや遅れている部分がある。電気生理学実験で得られた結果から、単一の遺伝子変異によるシナプス異常が細胞タイプによって全く異なる表現系を持つことを明確に示すことができたのは、大きな進展と考えている。一方で、ウイルスベクターによるトレースが、投射脳領域を同定するに止まり、定量性のあるデータが得られていないのは改善の余地があると考えている。
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| 今後の研究の推進方策 |
最終年度は、電気生理学実験で得られた結果を可能な限り迅速にまとめるとともに、組織学的な実験の実施スピードを早くしていきたいと考えている。ニューロリジン３R４５１C変異ノックインマウスの行動異常はすでに報告されていることから、行動実験は行っていなかった。既報告の結果であってもその結果が再現されることは、より質の高い研究成果につながるため、行動実験も合わせて実施したいと考えている。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
飼育スペースに限りがあるため、動物の繁殖成績が想定よりも悪く、実験実施に使用できる頭数が十分でなかった。そのため、飼育にかかる費用および動物に投与する試薬などの消費が少なく、支出が低くなった。現在、飼育スペースの確保を含めた繁殖効率の向上に努めており、研究のスピードを向上すべく努めている。具体的には、飼育スペースを増加させるための飼育ラックおよび高栄養の飼料を購入して対応する予定である。
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