2017 年度実施状況報告書

平均力ダイナミクスの拡張による生体分子のレア・イベント予測

研究課題

研究課題/領域番号	17K05620
研究機関	国立研究開発法人産業技術総合研究所
研究代表者	森下徹也国立研究開発法人産業技術総合研究所, 材料・化学領域, 主任研究員 (10392672)
研究分担者	米澤康滋近畿大学, 先端技術総合研究所, 教授 (40248753)
研究期間 (年度)	2017-04-01 – 2021-03-31
キーワード	自由エネルギー計算 / レアイベント / 位相空間 / 生体分子 / 分子動力学
研究実績の概要	平成29年度は、特定の形式に依らない一般的なcollective variables (CV) に沿った自由エネルギー計算法の開発を行った。従来のLogMFD法は、CVに沿った自由エネルギーを後処理無しに求めることが可能であるが、そのためにはシミュレーション途中において、平均力の高精度な評価が必要であった。精度の良い平均力を得るには、MD計算により位相空間上の点を数多くサンプルする必要があるが、大規模な系では計算負担が増える傾向にあった。そこで、複数のMD計算を同時に実施することで位相空間におけるサンプリングを向上させ、従来よりも短い経過時間で高精度な平均力の評価を可能とする手法（LogPD法）を開発した。複数のMD計算を同時に実行する手法としては、レプリカ交換法が提案されているが、LogPD法ではそれとは異なり、同じ温度で同じCV拘束条件下のレプリカを複数走らせる。並列計算機を用いることで、同じ経過時間でレプリカ数の分だけ位相空間のサンプリング点が増えることになるため、平均力の評価精度は向上する。各レプリカでCVの変化分に対する仕事を計算し、Crooksの定理を用いてその仕事に応じた各レプリカの寄与率を計算し、平均力を求める際の集団平均を全レプリカに跨る平均とすることで、最終的に平均力を求める。求めた平均力からLogMFDのアルゴリズムを用いることで、LogMFD同様に後処理無しの自由エネルギー計算が可能となる。Crooksの非平衡仕事理論を用いることから、従来の断熱近似に関する条件が緩和されることになり、更に計算の高速化が可能となる。このLogPD法は水中アラニンジペプチドやアデニル酸キナーゼに適用し、手法の有効性が確認された。尚手法開発は平成30年度の実施を予定していたが、計算機環境が予定よりも早く整備することができたので、予定を変更して手法開発を先に行った。
現在までの達成度 (区分)	現在までの達成度 (区分) 2: おおむね順調に進展している理由当初の実施予定とは順番を変更することになったが、29年度は本研究計画の柱の一つである「LogMFD法の改良による新しい自由エネルギー計算手法の開発」に成功し、アデニル酸キナーゼなどの系でその有効性を検証することができた。また、この新しいLogPD法を実施するためのコード開発も順調に進んでいる。従って、本研究は計画通り推進していると判断する。
今後の研究の推進方策	29年度は、本来は平成30年度に予定していた手法開発を先取りして実施した。30年度以降は当初の予定に戻り、生体分子のコンフォメーション変化などを適切に記述できる一般的なCVの構築に取り組む。構造類似性を評価する量の一つとして差分距離行列があるが、これを基に新たな一般性の高いCVの構築に取り組む。これは分子内の異なる原子間の相対距離を要素とする行列であるが、非常に簡単に計算できる量であるため、系を選ばない一般性の高いCVの一つとして、適切に機能することが期待できる。本年度以降は、差分距離行列や関連する量をさらに改良することで、一般性が高く計算負担の軽いCVの構築を目指す。 CVの構築には物理的な考察も必要であるが、それだけでは現象を記述するCVが適切に構築できるとは限らない。そこで機械学習によるCVの自動構築の可能性も検討する。また、CVがエネルギーの良い関数と見なせる場合には、さらに一般性の高い手法を導入できる可能性がある。このような方向性も今後の取り組み事項とする。
次年度使用額が生じた理由	海外の大学に所属する共同研究者との研究打ち合わせのために、旅費としてまとまった金額を予算計上していたが、先方の大学用務により日程調整が困難になり、29年度中の研究打ち合わせを延期することとなった。そのため、その分の次年度使用額が生じた。30年度以降に改めて日程調整を行い、先の共同研究者と打ち合わせを行う予定である。