|
大脳皮質は異なった形態や性質を持つ様々なサブタイプの神経細胞から構成される。これらの神経サブタイプは共通の神経前駆細胞から時期依存的に生み出されるという特徴を有する。この時期依存的なサブタイプ産出メカニズム解明のため、本研究では転写因子Neurog1/2に注目した。Neurog1/2は発生期の神経前駆細胞の全時期に発現するが、サブタイプ決定に関しては大脳皮質深層神経の分化決定に関与している。従って、Neurog1/2の時期依存的な機能変化が考えられ、そのメカニズムの解析を行った。
昨年度までの研究で、Neurog1/2が大脳皮質第6層に存在するサブタイプである皮質視床投射神経（CTニューロン）の分化をFezf2の発現誘導を介して制御することが明らかになった。また、クロマチン免疫沈降―シークエンス法によってNeurog2がFezf2遺伝子近傍に結合することが分かった。そこでNeurog1/2が直接Fezf2の発現を介してCTニューロンの分化を制御するか調べた。エンハンサー候補領域の転写活性化能の解析やエンハンサー候補領域のノックアウトマウスの解析から、Neurog1/2がFezf2を直接制御し得ることが明らかとなった。さらに、Neurog1/2の時期依存的な機能変化を検討したところ、CTニューロンの時期依存的な産生に、Neurog1/2の機能的な変化とエピジェネティック因子の機能が重要であることを見出した。すなわち、Neurog1/2によるCTニューロンの分化決定は特定の時期だけで“ON”になるが、この“ON”の状態は、Neurog1/2の転写活性の制御、及びPolycomb抑制複合体によって制御されることが分かった。この結果から、前駆細胞の分化能の「時間的変化」が転写レベルとエピジェネティックなレベルという多階層で制御されることが示唆された。
|
