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脳内の神経細胞はシナプスを介して連絡しており、大脳皮質のグルタミン酸作動性シナプスの多くは樹状突起上のスパインという小突起構造に形成される。可塑的変化を伴うことが知られているこのスパインは脳機能の記憶素子と考えられ、統合失調症をはじめとする多くの精神疾患やそのモデル動物でスパイン形態、密度異常が多数報告され、これら疾患の病因、病態生理と想定されている。一方で、シナプス異常がどのようなメカニズムで神経回路障害や、その結果としての個体レベルの行動異常を誘発するのかは全く解明されていない。本研究では統合失調症に焦点をあて、この疾患のモデルマウスが示す樹状突起シナプス形態異常が神経細胞活動へどのように寄与しているのかを電気生理学的に直接的な評価することにより統合失調症の病態生理に迫ることを目的とする。
子宮内電気穿孔法またはウイルスインンジェクションにより統合失調症脆弱性因子を操作した統合失調症モデルマウスを作製し、前頭前野の樹状突起スパインの形態異常を確認した。このモデルマウスの生体標本第2/3層錐体細胞から2光子顕微鏡下でCell-attached記録を行ったところ、錐体細胞の発火頻度の上昇が観察された。さらに急性脳スライス摘出標本を作製し、錐体細胞からパッチクランプ記録を行い、興奮性シナプス電流を観察、さらに2光子顕微鏡、ケイジド試薬を利用して単一スパイン上のグルタミン酸受容体の動態、または樹状突起上の複数スパインによるシナプス入力演算を観察したところ、モデルマウスの形態異常スパインがシナプス入力の亢進 、さらには超加算的シナプス入力演算の亢進を引き起こすことを確認した。さらにモデルマウスの行動解析によりこれらのスパイン形態異常と作業記憶の低下との関連が確認されたことから、スパインの形態的かつ生理的変異が統合失調症の病態生理に寄与することを示唆している。現在、論文投稿中である。
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