多発性硬化症における異常構造をもつMBP蛋白質の発現と小胞体ストレス応答

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K07087
• 研究機関: 秋田大学
• 研究代表者: 板東 良雄 秋田大学, 医学系研究科, 教授 (20344575)
• 研究分担者: 吉田 成孝 旭川医科大学, 医学部, 教授 (20230740)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: オリゴデンドロサイト / ERストレス / MBP

研究実績の概要

多発性硬化症(MS)は炎症細胞の浸潤とともに髄鞘が傷害され、再発により症状が増悪する。しかしながら、根治療法の糸口が見えていない。我々は髄鞘構成蛋白質であるMBPの構造異常の変化が本疾患の再発に関与している可能性を見出している。本研究ではマウスMSモデルならびに培養細胞を用いてMBPの構造変化に伴う髄鞘の異常形成機構の解明とその制御法の開発を目指して実施した。
令和元年度は昨年度に引き続き、研究計画に沿って研究を遂行した。昨年度に得られた知見を元に小胞体分子シャペロンGRP78/Bip選択的誘導剤であるBIXをマウスMSモデルであるEAEに投与することによってEAEの症状を改善できるか否かについて検討を行った。投与法ならびに投与量についての詳細な検討は今後の課題であるが、BIXによる症状改善効果が認められ、形態学的にも異常な髄鞘構造をもつ軸索の数は優位に抑制したことから一定の効果は認められた。
平成29年度から今年度までに実施した研究結果をまとめると、(1)小胞体ストレスあるいは髄鞘構成タンパクに対する自己抗体によってオリゴデンドロサイトにおけるMBP産生能が亢進する。(2)発現量が増加したMBPのアイソフォームの一つが小胞体ストレスによって細胞内で変性を起こす。(3)4つのアイソフォームをもつMBPのバランスが崩れ、異常な髄鞘が形成される。(4)変性蛋白質の産生を抑制することにより異常な髄鞘構造の出現も抑制することが出来る。(5)この抑制はin vitroでもin vivoにおいても一定の効果を示す。
以上のことから、ERストレスによって惹起される異常な髄鞘構造の形成を分子シャペロン誘導剤によって改善することが期待でき、一定の治療効果を有する可能性が示唆された。

研究成果

• [国際共同研究] Mitochon Pharm.(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Mitochon Pharm.
• [雑誌論文] An anomalous case of the flexor carpi radialis with an excessive muscular bundle. (2020)
  • 著者名/発表者名: Zhou M, Ishizawa A, Akashi H, Suzuki R, Kanatsu Y, Abe H, Bando Y.
  • 雑誌名: Anat Sci Int. 巻: 95(2) ページ: 293-296
  • DOI: 10.1007/s12565-019-00519-w.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathological changes in mice with long term cuprizone administration. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nomura T, Bando Y, Nakazawa H, Kanemoto S, Yoshida S.
  • 雑誌名: Neurochem Int. 巻: 126 ページ: 229-238
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2019.03.018.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impaired social discrimination behavior despite normal social approach by kallikrein-related peptidase 8 knockout mouse. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa H, Suzuki Y, Ishikawa Y, Bando Y, Yoshida S, Shiosaka S.
  • 雑誌名: Neurobiol Learn Mem. 巻: 162 ページ: 47-58
  • DOI: 10.1016/j.nlm.2019.04.014.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potential of Adult Endogenous Neural Stem/Progenitor Cells in the Spinal Cord to Contribute to Remyelination in Experimental Autoimmune Encephalomyelitis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Maeda Y, Nakagomi N, Nakano-Doi A, Ishikawa H, Tatsumi Y, Bando Y, Yoshikawa H, Matsuyama T, Gomi F, Nakagomi T.
  • 雑誌名: Cells. 巻: 8(9) ページ: E1025
  • DOI: 10.3390/cells8091025.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Disease modifying mitochondrial uncouplers, MP101, and a slow release ProDrug, MP201, in models of Multiple Sclerosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Bando Y, Geisler JG.
  • 雑誌名: Neurochem Int. 巻: 131 ページ: 104561
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2019.104561.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dataset on the effect of knockout of KLK8 in social memory. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa H, Suzuki Y, Ishikawa Y, Bando Y, Yoshida S, Shiosaka S.
  • 雑誌名: Data Brief. 巻: 26 ページ: 104458
  • DOI: 10.1016/j.dib.2019.104458.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roads to Formation of Normal Myelin Structure and Pathological Myelin Structure. (2019)
  • 著者名/発表者名: Bando Y.
  • 雑誌名: Adv Exp Med Biol. 巻: 1190 ページ: 257-264
  • DOI: 10.1007/978-981-32-9636-7_16.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Localization of ATP-sensitive K+ channel subunits in rat liver. (2019)
  • 著者名/発表者名: Zhou M, Yoshikawa K, Akashi H, Miura M, Suzuki R, Li TS, Abe H, Bando Y.
  • 雑誌名: World J Exp Med. 巻: 9(2) ページ: 14-31
  • DOI: 10.5493/wjem.v9.i2.14.
  • 査読あり
• [学会発表] Mechanism of demyelination and remyelination in multiple sclerosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: 板東良雄
  • 学会等名: The 6th MS summer college
  • 国際学会 / 招待講演