パーキンソン病におけるL-DOPA誘発性ジスキネジアの機能病理に関する実験的研究

2018 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 17K07096
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 後藤 恵 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 特任教授 (50240916)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: パーキンソン病 / ジスキネジア / ドパミンシグナル / グルタミン酸受容体 / 線条体 / G蛋白質 / 脳内インフュージョン

研究実績の概要

私たちの過去の研究から、パーキンソン病治療におけるレボドパ誘発性ジスキネジア(Levodopa-induced dyskinesia; LID)の発現は線条体ドパミン受容体過剰刺激に連動するグルタミン酸シグナルの異常賦活に起因することが示唆されている。そこで、当該年度の研究では、6-hydroxydopamine (6-OHDA)を片側内側前脳束に注入することで片側パーキンソン病モデルマウスを作成し治療実験を行った。LIDの評価にはAIMs Score (Abnormal involuntary Movements Score)を用いた。また、パーキンソン症状の判定の際には、自発性回転運動、アポモルフィン誘発回転運動、後肢ステップ運動を指標とした。プログラム可能容量可変式脳内インフュージョンデバイスを用いて6-OHDA傷害側線条体にグルタミン酸NMDA受容体拮抗薬であるマンチン(memantine)を長期持続投与したところ、”ON期”のLIDと同時に”OFF期”のパーキンソン症状がメマンチン容量依存性改善された。これは、NMDA受容体拮抗薬がパーキンソン病患者の新規治療薬になることを示唆する重要な治験と考え、現在論文投稿中であり、特許出願中である。さらに、黒質ドパミン産生細胞の細胞死を抑制する効果(disease-modifying effect)を有するc-Abl阻害薬イマチニブを同上のシステムで線条体内投与を行ったところ、パーキンソン症状が改善されることが判明した。イマチニブが抗パーキンソン効果と同時にLID抑制効果も有するかについては現在検索中であるが、この知見はイマチニブの線条体内インフュージョンがパーキンソン病の病期進行を抑制する画期的な治療法になり得ることを示唆している。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

グルタミン酸NMDA受容体拮抗薬であるメマンチンの線条体内持続投与によってパーキンソン症状と同時にレボドパ誘発性ジスキネジア（LID) が改善されることがマウス治療実験で示された。このことは、線条体グルタミン酸シグナルの過興奮によってパーキンソン症状とLIDの両者が惹起されることの直接的事象であるが、その細胞・分子メカニズムの詳細な解析については現在完了していない。また、c-Abl阻害薬の脳内インフュージョンについてはLID抑制効果を有するかの研究については継続中である。

今後の研究の推進方策

これまでの研究を継続し、成果は随時公表する。
さらに、臨床応用可能な脳内インフュージョンデバイスを用いてNMDA受容体拮抗薬あるいはc-Abl阻害薬を線条体に持続注入する新しいパーキンソン病治療法を開発する。

次年度使用額が生じた理由

3月納品で4月支払いになったため、次年度使用額が生じた。

研究成果

• [雑誌論文] Parallel emergence of a compartmentalized striatum with the phylogenetic development of the cerebral cortex. (2019)
  • 著者名/発表者名: T. Hamasaki & S. Goto
  • 雑誌名: Brain Sciences 巻: 9 ページ: 1-9
  • DOI: https://doi.org/10.3390/brainsci9040090 - 19
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phenotype variability and allelic heterogeneity in KMT2B-Associated disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: T. Kawarai, R. Miyamoto, E. Nakagawa, R. Koichihara, T. Sakamoto, H. Mure, R. Morigaki, H. Koizumi, R. Oki, C. Montecchiani, C. Caltagirone, A. Orlacchio, A. Hattori, H. Mashimo, Y. Izumi, T. Mezaki, S. Kumada, M. Taniguchi, F. Yokochi, S. Saitoh, S. Goto & R. Kaji.
  • 雑誌名: Parkinsonism & Related Disorders 巻: 52 ページ: 55-61
  • DOI: doi: 10.1016/j.parkreldis.2018.03.022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Case report: Turning on the left side electrode changed depressive state to manic state in a Parkinson’s disease patient who received bilateral subthalamic nucleus deep brain stimulation (STN-DBS). (2018)
  • 著者名/発表者名: M. Kinoshita, M. Nakataki, R. Morigaki, S. Sumitani, S. Goto, R. Kaji & T. Ohmori
  • 雑誌名: Clinical Psychopharmacology and Neuroscience 巻: 16 ページ: 494-496
  • DOI: doi: 10.9758/cpn.2018.16.4.494
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Stereotactic lesioning of the thalamic Vo nucleus for the treatment of writer's cramp (Focal Hand Dystonia). (2018)
  • 著者名/発表者名: T. Shimizu, T. Maruo, S. Miura, H. Kishima, Y. Ushio & S. Goto
  • 雑誌名: Frontiers in Neurology 巻: 9 ページ: 1-10
  • DOI: doi: 10.3389/fneur.2018.01008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] c-Abl Inhibition exerts symptomatic antiparkinsonian effects through a striatal postsynaptic mechanism. (2018)
  • 著者名/発表者名: Y. Zhou, Y. Yamamura, M. Ogawa, R. Tsuji, K. Tsuchiya, J. Kasahara & S. Goto
  • 雑誌名: Frontiers in Pharmacology 巻: 9 ページ: 1-11
  • DOI: doi: 10.3389/fphar.2018.01311
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] パーキンソン病に対するcircular DBSと比較したdirectional DBSの有効性と問題点 (2019)
  • 著者名/発表者名: 圓尾知之、清水豪士、三浦慎平、生塩之敬、後藤惠
  • 学会等名: 第58回日本定位・機能神経外科学会
• [学会発表] 小児期ジストニアに対する脳深部刺激療法の適応と治療成績について (2019)
  • 著者名/発表者名: 牟礼英夫、森垣龍馬、宮本亮介、梶龍児、後藤惠、高木康志
  • 学会等名: 第58回日本定位・機能神経外科学会
• [学会発表] 神経障害性疼痛を有する頸部ジストニアに対する脊髄刺激療法の効果 (2019)
  • 著者名/発表者名: 清水豪士、後藤惠、生塩之敬、三浦慎平、貴島晴彦、圓尾知之
  • 学会等名: 第58回日本定位・機能神経外科学会