| 研究課題/領域番号 |
17K07098
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| 研究機関 | 長崎大学 |
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研究代表者 |
松本 弦 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 講師 (50415303)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | 神経変性疾患 / 選択的オートファジー / タンパク質凝集 / アシルドーパミン / アグリソーム |
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| 研究実績の概要 |
多くの神経変性疾患では、疾患神経細胞にユビキチン化タンパク質を含む封入体の蓄積が顕著な病理学的所見として観察されることから、タンパク質分解機構の破綻が疾患原因の一つであると考えられてきた。しかしながら、本当に疾患領域の神経細胞でのみ特異的にタンパク質分解機構が破綻しているのかどうかについての確証はない。我々は、脳内物質であるエンドカンナビノイドの一種であるアシルドーパミンが、タンパク質分解機構を障害せずにp62の発現を誘導してユビキチン化タンパク質とともに一過性のタンパク質封入体を形成させることを発見した。アシルドーパミンにより形成されるタンパク質封入体は、中間径フィラメントのケージ構造に包まれたアグリソームと呼ばれる構造体であり、ユビキチン化タンパク質はその内部に取り込まれ、蓄積する。アグリソームの内部構造を、構造化照明法による超解像顕微鏡法を用いて解析したところ、アグリソームはユビキチン化タンパク質を取り込んだ多数のp62小体によって構成されていることがわかった。さらに、p62 KO MEFでは、ビメンチンのケージ構造は形成されるがユビキチン化タンパク質のアグリソーム内蓄積は抑制された。これらの結果は、アシルドーパミンにより誘導されたp62タンパク質がユビキチン化タンパク質の蓄積を制御していることを強く示唆している。アシルドーパミンは脳内で合成される物質であることなどから、脳内の特定の領域にある神経細胞ではタンパク質分解の破綻がおこらなくてもタンパク質凝集体の形成が起こり、凝集体の形成はp62が主となり凝集核の形成を誘導している可能性も考えられる。これらの成果は、論文としてまとめて科学雑誌に投稿中である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
初年度でこれまでの研究結果をまとめ、論文としてまとめて科学雑誌への投稿するにいたった。
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| 今後の研究の推進方策 |
アシルドーパミンの作用機構として、これまで知られていた分子機構の関与について調べてみたがp62の誘導とアグリソーム形成を直接制御する分子機構の解明には至っていない。今後は、新規分子機構の解明に向けて研究計画を練り直す必要がある。
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