研究課題
Pattern separationは類似した記憶を分離、差別化するために必須であり、海馬歯状回がその役割を担う可能性が示唆されている。空間的なpattern separationタスクを用いて、歯状回シナプス長期増強現象(LTP)は空間弁別に必要であることが示され、空間弁別の基盤となる分子メカニズムの解明が期待されている。我々は、重合性ヌクレオチド結合蛋白質セプチン細胞骨格欠損マウスが正常な空間定位能力を持つ一方で、異なる形状の空間弁別タスクにおいて短期記憶は正常であるが長期記憶異常を示すことを見出した(未発表)。さらに、セプチン欠損マウスでは海馬歯状回において小胞体を持つスパインが少ないものの、スパイン形態(シナプス密度、スパイン体積、PSD面積)と樹状突起形状は正常であることを見出した。そこで本研究ではセプチン欠損マウスの行動異常の領域特異性を決定し、特定のスパインにのみ小胞体が局在する機構を精査することで、長期記憶におけるセプチン細胞骨格の役割を明らかにすることを目指した。まず、空間弁別タスクにおける長期記憶に対するセプチンの関与を検討するため、成熟野生型マウスの両側海馬歯状回にセプチンRNAi AAVベクターを注入し、セプチン急性欠乏によるフェノタイプを評価した。また、セプチン欠損マウスのフェノタイプを歯状回特異的セプチン発現によりレスキューした。実験の結果、歯状回においてセプチンが発現することが空間弁別タスクの長期記憶保持に必要であることと、セプチン欠損マウスの長期記憶障害の正常化には歯状回に限局したセプチンの発現で十分であることが検証できた。続いて、「海馬歯状回のセプチンはスパイン内への小胞体の挿入、繋留、ないしは退縮に必須である」という作業仮説を検証した。その結果、歯状回顆粒細胞スパイン内への小胞体の侵入イベントにセプチンが関与することが示唆できた。
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