神経変性およびグルタミン酸毒性に対する神経保護・再生治療研究

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K07123
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 木村 敦子 公益財団法人東京都医学総合研究所, 運動・感覚システム研究分野, 主任研究員 (60569143)
• 研究期間 (年度): 2017-02-23 – 2020-03-31
• キーワード: グルタミン酸 / 緑内障

研究実績の概要

緑内障は我が国における最大の中途失明原因であり、加齢に伴い発症率が増加する。緑内障の原因は主に眼圧の上昇であるが、特に日本においては眼圧上昇が見られない「正常眼圧緑内障」が緑内障患者の約７割を示す特徴があり、眼圧以外の要因の解明とそれらをターゲットとした治療法が求められている。我々は緑内障の発症要因の一つとして考えられている、興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸に注目した。
緑内障は視神経軸索が障害を受け、その細胞体である網膜神経節細胞（RGC）が死に至ることで視野障害が起きる神経変性疾患である。RGCには約40種類のsubtypeが存在することがわかっており、近年では耐性の高いsubtypeとして最も大型のαRGCやmelanopsin陽性の内因性光感受性RGC（ipRGC）が注目されている。そこで我々はαRGCとipRGCがグルタミン酸毒性に対しても同様の耐性を示すか検討した。これには、グルタミン酸受容体を活性化させるN-methyl-D-aspartate（NMDA）をマウスの眼球内に投与してRGC死を誘導するモデル、および正常眼圧緑内障モデル（グルタミン酸輸送体であるGLASTの欠損マウス）においての αRGCとipRGCの生存率を検討した。両病態モデルのフラットマウント網膜においてRBPMS抗体（全体RGCマーカー）、オステオポンチン抗体（αRGCマーカー）とメラノプシン抗体（ipRGCマーカー）を用いて免疫染色によりRGC死の解析を行なった結果、全体のRGCは約半数が減少するが、αRGCとipRGCは網膜の中心部位、中間部位、外側部位それぞれにおいて、90%以上の高い生存率を示した。この２つの細胞種における高耐性の理由を解明することで、緑内障で通常死に至るRGCの生存率をあげられれば、新たな治療研究に貢献する可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Role of animal models in glaucoma research (2020)
  • 著者名/発表者名: Kimura Atsuko、Noro Takahiko、Harada Takayuki
  • 雑誌名: Neural Regeneration Research 巻: 15 ページ: 1257～1258
  • DOI: 10.4103/1673-5374.272578
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Roles of the DOCK-D family proteins in a mouse model of neuroinflammation (2020)
  • 著者名/発表者名: Namekata Kazuhiko、Guo Xiaoli、Kimura Atsuko、Azuchi Yuriko、Kitamura Yuta、Harada Chikako、Harada Takayuki
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: in press ページ: -
  • DOI: 10.1074/jbc.RA119.010438
  • 査読あり
• [雑誌論文] Survival of Alpha and Intrinsically Photosensitive Retinal Ganglion Cells in NMDA-Induced Neurotoxicity and a Mouse Model of Normal Tension Glaucoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Honda Sari、Namekata Kazuhiko、Kimura Atsuko、Guo Xiaoli、Harada Chikako、Murakami Akira、Matsuda Akira、Harada Takayuki
  • 雑誌名: Investigative Opthalmology & Visual Science 巻: 60 ページ: 3696～3707
  • DOI: 10.1167/iovs.19-27145
  • 査読あり
• [雑誌論文] DOCK8 is expressed in microglia, and it regulates microglial activity during neurodegeneration in murine disease models (2019)
  • 著者名/発表者名: Namekata Kazuhiko、Guo Xiaoli、Kimura Atsuko、Arai Nobutaka、Harada Chikako、Harada Takayuki
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 294 ページ: 13421～13433
  • DOI: 10.1074/jbc.RA119.007645
  • 査読あり
• [雑誌論文] Normal tension glaucoma-like degeneration of the visual system in aged marmosets (2019)
  • 著者名/発表者名: Noro Takahiko、Namekata Kazuhiko、Kimura Atsuko、Azuchi Yuriko、Hashimoto Nanako、Moriya-Ito Keiko、Komaki Yuji、Lee Chia-Ying、Okahara Norio、Guo Xiaoli、Harada Chikako、Kim Euido、Nakano Tadashi、Tsuneoka Hiroshi、Inoue Takashi、Sasaki Erika、Tokuno Hironobu、Harada Takayuki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 ページ: 14852
  • DOI: 10.1038/s41598-019-51281-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 2種類の正常眼圧緑内障モデルマウスの網膜変性にないするN-acetylcysteineの異なる効果 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐埜弘樹、行方和彦、木村敦子、設楽浩志、郭暁麗、原田知加子、三田村佳典、原田高幸
  • 雑誌名: 日本眼科学会雑誌 巻: 123 ページ: 619
• [学会発表] 緑内障モデルマウスにおけるaRGCおよびipRGCの障害耐性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 本田沙里、行方和彦、木村敦子、郭 暁麗、松田彰、村上晶、原田高幸
  • 学会等名: 第１２３回日本眼科学会総会
• [学会発表] 活性型TrkBを用いた遺伝子治療による神経保護と視神経軸索の再生効果 (2019)
  • 著者名/発表者名: 金 義道、本田沙里、安土ゆり子、郭 暁麗、木村敦子、行方和彦、中野匡、原田高幸
  • 学会等名: 第１２３回日本眼科学会総会
• [学会発表] ２種類の緑内障モデルマウスにおけるN-acetylcysteineの異なる神経保護効果 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐埜弘樹、行方和彦、木村敦子、郭 暁麗、原田知加子、三田村佳典、原田高幸
  • 学会等名: 第１２３回日本眼科学会総会
• [学会発表] Spontaneous normal tension glaucoma in aged marmosets (2019)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Harada, Takahiko Noro, Kazuhiko Namekata, Atsuko Kimura, Nanako Hashimoto, Keiko Moriya-Ito, Xiaoli Guo, Chikako Harada, Tadashi Nakano, Takashi Inoue, Erika Sasaki
  • 学会等名: 8th World Glaucoma Cogress
  • 国際学会