研究課題
てんかんは、人口の約1％が罹患する精神疾患であり、遺伝要因と環境要因が複雑に関係するとされている。しかし、まだその分類法は不十分で、その発症・進展機構も理解不足で良い診断・治療法も確立されてはいない。てんかんは、主に「イオンチャンネル」および「神経回路網」のいずれかの異常によってもたらされると考えられている。イオンチャンネル関連分子の原因遺伝子は多数報告されているが、神経回路網異常に起因するてんかんは、ほとんど原因遺伝子が同定されていない。申請者らは“てんかん自然発症ラット（IER）”において、抑制性神経細胞の形態・分布・機能の異常を見出した。さらにIERの原因遺伝子としてDSCAML1を同定した。てんかん患者のゲノム解析から、DSCAML1上の複数のミスセンス変異を同定し、その変異がDSCAML1の機能低下に繋がることを明らかにした。本研究では、（１）てんかん患者型DSCAML1ノックイン（KI）マウスの作製と解析、（２）DSCAML1の発現／局在に対し正常化に働く抗てんかん薬のスクリーニング、（３）てんかん患者型DSCAML1の機能解析、を遂行した。その結果、DSCAML1の発現／局在に対し正常化に働く薬として３種類の薬理学的シャペロンを見出した。また、DSCAML1の異常がてんかん以外の精神・神経疾患に関与している可能性を調べた。統合失調症、自閉症患者の全ゲノム解析の公共データベースを用いて、DSCAML1遺伝子のSNP変異を解析すると、複数の変異を見出した。それらの変異を有するDSCAML1発現ベクターを作製し、表現型を解析すると3種のミスセンス変異が機能欠損であることが明らかになった。以上の結果から、DSCAML1が機能を欠損すると様々な精神・神経疾患の発症に関与する可能性が示唆された。
すべて 2021 2020
すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 4件)
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