アルギニンメチル化が担う胎児期の血管形成メカニズムの解明

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K07131
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 石田 純治 筑波大学, 生存ダイナミクス研究センター, 講師 (30323257)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 血管内皮細胞 / アルギニンメチル化 / PRMT1 / 組織特異的遺伝子欠損マウス / 組織透明化 / ２光子顕微鏡 / 血管構造 / 胎仔生存

研究実績の概要

血管系は、全身の臓器形成や胎児の生存に不可欠である。血管の内側を裏打ちする血管内皮細胞は、全ての血管に存在し、新たな血管の形成や物質の運搬、組織のメンテナンスなど重要な役割を果たしている。これまで、内皮細胞に作用する増殖因子とその受容体シグナルについての研究が行われてきたが、近年、新たな血管形成の制御メカニズムとして、タンパク質の翻訳後修飾が注目されつつある。タンパク質の翻訳後修飾の一つであるアルギニン残基のメチル化を担う酵素であるPRMT1（Protein Arginine Methyltransferase 1）は、胎生期の血管内皮細胞で強く発現しているが、PRMT1の遺伝子欠損マウスは、胎生の早期に致死となり、血管内皮細胞でのPRMT1の機能は不明であった。本研究では、内皮細胞特異的なPRMT1欠損マウスの開発、また、組織透明化技術とin vivo 3Dイメージング技術による血管構造の可視化により、血管形成におけるアルギニンのメチル化が担う役割の解明を目指した。
血管内皮細胞特異的なPRMT1欠損マウスは、色白で、胎生15日目までに致死となることが判明した。また、「ノックアウトされた細胞（内皮細胞）のみが赤色蛍光を発するP1-ECKOマウスを樹立し、組織透明化技術を組み合わせ血管の高次構造を観察したところ、血管内皮細胞特異的なPRMT1欠損マウスでは、胚発生中期の血管網が脆弱であり、拡張や分節化された管腔構造が認められることを明らかにした。本研究から、血管内皮細胞のPRMT1は、胎仔の血管形成を制御し、正常な胎仔の発育に必須であることを明らかとした。

研究成果

• [雑誌論文] Histamine receptor agonist alleviates severe cardiorenal damages by eliciting anti-inflammatory programming. (2020)
  • 著者名/発表者名: Noguchi K, Ishida J, Kim JD, Muromachi N, Kako K, Mizukami H, Lu, Ishimaru T, Kawasaki S, Kaneko S, Usui J, Ohtsu H, Yamagata K, and Fukamizu A.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 巻: 117 ページ: 3150-3156
  • DOI: 10.1073/pnas.1909124117.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deficiency of Cardiac Natriuretic Peptide Signaling Promotes Peripartum Cardiomyopathy-like Remodeling in the Mouse Heart. (2019)
  • 著者名/発表者名: Otani K, Tokudome T, Kamiya CA, Mao Y, Nishimura H, Hasegawa T, Arai Y, Kaneko M, Shioi G, Ishida J, Fukamizu A. Osaki T, Nagai-Okatani C, Minamino N, Ensho T, Hino J, Murata S, Takegami M, Nishimura K, Kishimoto I, Miyazato M, Harada-Shiba M, Yoshimatsu J, Nakao K, Ikeda T, and Kangawa K.
  • 雑誌名: Circulation 巻: 141 ページ: 571-588
  • DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.039761.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Cooperative action of APJ and α1A-adrenergic receptor in vascular smooth muscle cells induces vasoconstriction. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagano K, Kwon C, Ishida J, Hashimoto T, Kim JD, Kishikawa N, Murao M, Kimura K, Kasuya Y, Kimura S, Chen YC, Tsuchimochi H, Shirai M, Pearson JT, and Fukamizu A.
  • 雑誌名: J. Biochem. 巻: 166 ページ: 383-392
  • DOI: 10.1093/jb/mvz071.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 心腎連関病態に対するヒスタミンH3アゴニストの保護的作用と遺伝子発現プロファイリング (2019)
  • 著者名/発表者名: 室町 直人、石田 純治、野口 和之、金 俊達、深水 昭吉
  • 学会等名: 第23回 日本心血管内分泌代謝学会
• [学会発表] H3受容体アゴニストは抗炎症作用を介して心腎病態に保護的に作用する (2019)
  • 著者名/発表者名: 野口 和之、石田 純治、山縣 邦弘、深水 昭吉
  • 学会等名: 第42回 日本高血圧学会
• [学会発表] 妊娠高血圧胎仔FGRの遺伝子発現プロファイリング (2019)
  • 著者名/発表者名: 石田 純治、金 俊達、霍 思全、中島 実咲、深水 昭吉
  • 学会等名: 第92回 日本生化学会、横浜市、2019年9月
• [学会発表] ヒスタミンH3受容体アゴニストの心腎病態での抗炎症遺伝子プログラミング (2019)
  • 著者名/発表者名: 室町直人、石田 純治、野口和之、金俊達、深水昭吉
  • 学会等名: 第92回 日本生化学会、横浜市、2019年9月
• [学会発表] 血管平滑筋細胞のアペリン受容体が誘導する血管攣縮の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 権 哲源、永野 克将、金 俊達、石田 純治、深水昭吉
  • 学会等名: 第92回 日本生化学会、横浜市、2019年9月
• [学会発表] 妊娠高血圧モデルの肥大心を用いた網羅的遺伝子発現解析とα1A-ARの役割の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 権哲源、中村夏奈子、田原早央理、金俊達、石田純治、深水昭吉
  • 学会等名: 第40回 日本妊娠高血圧学会
• [学会発表] 心腎連関病態モデルマウスの確立と解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 野口 和之、石田 純治、室町 直人、金 俊達、加香 孝一郎、山縣 邦弘、深水 昭吉
  • 学会等名: 第62回 日本腎臓学会