| 研究課題/領域番号 |
17K07155
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
水野 卓 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (30771050)
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| 研究分担者 |
伊地知 秀明 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (70463841)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | 膵癌 / VCAM-1 / がん微小環境 |
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| 研究実績の概要 |
我々が樹立した膵臓特異的変異型Kras発現＋TGF-betaII型受容体(Tgfbr2)ノックアウト(KO) (PKFマウス)は、ヒト膵癌の発癌過程と組織像をよく再現し、生存期間中央値59日で癌死する。この膵癌マウスに膵癌の標準治療薬gemcitabineを投与し、経時的に血中で上昇する接着因子VCAM-1に注目した。これまでに、VCAM-1は膵癌組織へとマクロファージを遊走させgemcitabine抵抗性に関わることを見出している。また、ヒトの切除不能膵癌患者においてgemcitabine投与前後で血中VCAM-1が上昇する患者は低下を示す患者に比べ優位に予後不良であることも見出している。本研究では、この膵発癌マウスにVCAM-1中和抗体を投与し、生存期間延長効果を解析し、その生命予後へのインパクトを明らかにするとともに、その生体内での作用機序を解析する。また、血中VCAM-1のヒト膵癌化学療法患者の予後との相関から、新規バイオマーカーとしての有用性を明らかにする。
PKF膵癌マウスにVCAM-1中和抗体を投与すると、単独投与、gemcitabineとの併用投与とも、圧倒的な生存延長効果を示し、生命予後へのインパクトは非常に大きいと考えられた。その機序については、VCAM-1中和抗体投与により、血管新生阻害および膵癌細胞の脈管侵襲の阻害が生じ、また腫瘍組織中への好中球・マクロファージ浸潤の抑制がみられ、膵癌微小環境の変化が生じていた。その結果、早期発癌過程のacinar-ductal metaplasiaやpancreatic intraepithelial neoplasia形成の抑制が見られた。さらに、VCAM-1中和抗体投与により、膵癌に関連する血栓形成が抑制されることがわかり、これも予後に大きく関与すると考えられた。
gemcitabine投与を受けた切除不能膵癌患者において、血中VCAM-1上昇は、無増悪生存に対する独立した予後不良因子であることも明らかとなった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
膵癌マウスに対するVCAM-1中和抗体の生存延長効果が確定し、長期観察似て圧倒的な生存延長効果が明らかとなった。その作用機序について、膵癌微小環境における種々の要素に対して免疫染色を主体に解析し、微小環境におけるシフトが生じていることを見出すと共に、予後不良因子として知られる膵癌関連血栓塞栓症とこのモデルにおける予後延長との関連の知見も蓄積されてきたため。ヒト膵癌患者の血中VCAM-1変化について、VCAM-1の増加がgemcitabine治療における独立した予後不良因子であることも多変量解析から明らかとなった。
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| 今後の研究の推進方策 |
VCAM-1中和抗体投与による膵癌の生命予後改善効果と膵癌関連血栓塞栓症の制御との関連について、血栓形成機序の詳細を含めて解明する。その中で、in vitroの系で血栓形成機序を再現する血管内皮細胞と白血球との接着アッセイの樹立を完成させる。この接着におけるVCAM-1の関与および好中球、マクロファージ、MDSC(myeloid-derived suppressor cell)等のどの分画が強く関わっているかについてを明らかにする。また、現在の膵癌化学療法の第一選択であるgemcitabine+nab-paclitaxelを投与された患者の血中VCAM-1変化と生命予後についての解析も進め、実臨床におけるバイオマーカーとしての有用性を明らかにする。
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