内皮細胞性の維持機構における転写因子の役割

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K07157
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 吉松 康裕 新潟大学, 医歯学系, 准教授 (60586684)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 内皮間葉移行 / TGF-β / 炎症性サイトカイン / Activin / がん関連線維芽細胞 / がん悪性化

研究実績の概要

これまでに見出したEts family 転写因子の一つが内皮間葉移行（EndMT）に抑制的に働くことについて引き続き解析を進めた。マウス個体レベルの解析では、この遺伝子の内皮細胞特異的な欠損マウス(TEK-Creマウス)の作出を行い成体のマウスで解析を進めたが、現在までに顕著な表現型を見出していない。内皮細胞を用いた遺伝子発現の解析を行ったところ、EndMTにおいてこのEts family 転写因子によって発現抑制を受ける遺伝子としてはTGF-βのアイソフォームのうちの一つであることが明らかになった。この因子については以前TGF-βの作用を検討していた際に炎症性サイトカインであるtumor necrosis factor (TNF)-αがTGF-βに対して促進的な作用を示すことを見出していたが、この際のアイソフォームと同じものであったことから、EndMTにおけるTGF-βの発現上昇においてはこのアイソフォームが重要であると考えられた。この点からこのアイソフォームについてその活性について検討を行う目的で、EndMTを起こした細胞の培養上清を口腔がん細胞に添加したところ、このがん細胞における間葉系細胞マーカーの発現が上昇しており、上皮間葉移行を誘導した。またこの上皮間葉移行はTGF-βに対する中和抗体の添加によって抑制された。この結果から、血管内皮細胞がEndMTによってがん関連線維芽細胞として機能し、がんの悪性化に寄与することが示唆された。また、リンパ管内皮細胞におけるEndMTについても解析を進めたところ、EndMTに伴ってTGF-βと同じファミリーで類似したシグナル活性をもつActivinの前駆体であるInhibin βAの発現が上昇しており、一方でActivinの阻害因子であるFollistatinの発現が低下していた。この結果からリンパ管内皮細胞のEndMTにおいてはActivinシグナルが亢進していくことが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] ASK1 suppresses NK cell‐mediated intravascular tumor cell clearance in lung metastasis (2021)
  • 著者名/発表者名: Makoto Fujimoto, Miki Kamiyama, Kosuke Fuse, Hiroki Ryuno, Takeru Odawara, Natsuki Furukawa, Yasuhiro Yoshimatsu, Tetsuro Watabe, Michaela Prchal‐Murphy, Veronika Sexl, Hideaki Tahara, Yoshihiro Hayakawa, Takehiro Sato, Kohsuke Takeda, Isao Naguro, Hidenori Ichijo
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 ページ: 1633-1643
  • DOI: 10.1111/cas.14842
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TGF-β and TNF-α cooperatively induce mesenchymal transition of lymphatic endothelial cells via activation of Activin signals (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshimatsu Y, Kimuro S, Pauty J, Takagaki K, Nomiyama S, Inagawa A, Maeda K, Podyma-InoueKA, Kajiya K, Matsunaga Y, Watabe T
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15 ページ: e0232356
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0232356
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Peptide‐2 from mouse myostatin precursor protein alleviates muscle wasting in cancer‐associated cachexia (2020)
  • 著者名/発表者名: Ojima C, Noguchi Y, Miyamoto T, Saito Y, Orihashi H, Yoshimatsu Y, Watabe T, Takayama K, Hayashi Y, Itoh F
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 ページ: 2954-2964
  • DOI: 10.1111/cas.14520
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TNF‐α enhances TGF‐β‐induced endothelial‐to‐mesenchymal transition via TGF‐β signal augmentation (2020)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Yoshimatsu, Ikumi Wakabayashi, Shiori Kimuro, Naoya Takahashi, Kazuki Takahashi, Miho Kobayashi, Nako Maishi, Katarzyna A. Podyma‐Inoue, Kyoko Hida, Kohei Miyazono, Tetsuro Watabe
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 ページ: 2385-2399
  • DOI: 10.1111/cas.14455
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeting all transforming growth factor-β isoforms with a Fc chimeric receptor impairs tumor growth and angiogenesis of oral squamous cell cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahashi K, Akatsu Y, Podyma-Inoue KA, Matsumoto T, Takahashi H, Yoshimatsu Y, Koinuma D, Shirouzu M, Miyazono K, Watabe T
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 295 ページ: 12559-12572
  • DOI: 10.1074/jbc.RA120.012492
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] リンパ管内皮細胞の機能制御における転写因子・シグナルネットワークの役割 (2020)
  • 著者名/発表者名: 吉松 康裕, 渡部 徹郎
  • 雑誌名: 脈管学 巻: 60 ページ: 193-196
  • DOI: 10.7133/jca.20-00032
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 血管・リンパ管内皮細胞の恒常性維持機構におけるtransforming growth factor-βスーパーファミリーの役割 (2020)
  • 著者名/発表者名: 吉松康裕
  • 学会等名: 第19回日本本再生医療学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] リンパ管内皮細胞の恒常性維持機構におけるtransforming growth factor-βスーパーファミリーの役割 (2020)
  • 著者名/発表者名: 吉松康裕
  • 学会等名: 第41回日本炎症・再生医学会
  • 招待講演
• [学会発表] 内皮細胞の恒常性維持機構におけるtransforming growth factor-βスーパーファミリーの役割 (2020)
  • 著者名/発表者名: 吉松康裕，宮園浩平，渡部徹郎
  • 学会等名: 第44回日本リンパ学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] リンパ脈管筋腫症肺組織からのリンパ管内皮細胞の分離および特性分析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 西野宏一, 吉松康裕, 関本康人, 岡本翔一, 村松智輝, 三谷恵子, 小林悦子, 江花弘基, 栗原正利,稲澤譲治, 高橋和久, 渡部徹郎, 瀬山邦明
  • 学会等名: 第44回日本リンパ学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Endothelial-Derived Transforming Growth Factor-β/Activin Signals Activated by Inflammation-Related Cytokines During Endothelial-to-Mesenchymal Transition Induce Epithelial-to-Mesenchymal Transition (2020)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Yoshimatsu, Ikumi Wakabayashi, Shiori Kimuro, Naoya Takahashi, Kazuki Takahashi, Miho Kobayashi, Katarzyna A. Podyma-Inoue, Kohei Miyazono, Tetsuro Watabe.
  • 学会等名: The 21st International Vascular Biology Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] TNF-αはTGF-βシグナルの増強を介してTGF-βによって 誘導される血管の内皮間葉移行を促進する (2020)
  • 著者名/発表者名: 若林育海,吉松康裕,紀室志織,高橋直也,高橋和樹,伊東史子,小林美穂,井上カタジナアンナ,宮園浩平,渡部徹郎
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 血管・リンパ管内皮細胞の恒常性維持機構におけるtransforming growth factor-βスーパーファミリーの役割 (2020)
  • 著者名/発表者名: 吉松康裕，宮園浩平，渡部徹郎
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] Oral squamous carcinoma cells under TGF-β-induced cell cycle arrest represent highly motile and invasive population (2020)
  • 著者名/発表者名: Katarzyna A. Inoue, Kazuki Takahashi, Maki Saito, Atsushi Kaida, Akinari Sugauchi, Toshihiro Uchihashi, Yasuhiro Yoshimatsu, Susumu Tanaka, Masahiko Miura, Mikihiko Kogo, Tetsuro Watabe.
  • 学会等名: AACR Virtual Special Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Endothelial-derived TGF-β signals activated during endothelial-to-mesenchymal transition induce EMT of oral cancer cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Yoshimatsu, Ikumi Wakabayashi, Shiori Kimuro, Naoya Takahashi, Kazuki Takahashi, Miho Kobayashi, Katarzyna A. Podyma-Inoue, Kohei Miyazono, Tetsuro Watabe.
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] TGF-β-induced cell cycle arrest is associated with increased migration and metastasis of oral squamous carcinoma cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kazuki Takahashi, Katarzyna A. Inoue, Atsushi Kaida, Akinari Sugauchi, Toshihiro Uchihashi, Yasuhiro Yoshimatsu, Susumu Tanaka, Masahiko Miura, Mikihiko Kogo, Tetsuro Watabe.
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Regulatory mechanism of endothelium-derived TGF-β/Activin signals activated during endothelial-mesenchymal transition. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Yoshimatsu, Kohei Miyazono, Tetsuro Watabe.
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] 見えてきたリンパ管の新たな役割と関連疾患 (2020)
  • 著者名/発表者名: 吉松康裕
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会 フォーラム「管学」
  • 招待講演