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Triple-negative (TN) 乳がんにおいては、高頻度で起きる骨を含む種々の臓器への転移が、患者の生命予後に大きく影響する。骨転移過程では破骨細胞が活性化するため、破骨細胞を標的とした薬剤の投与が行われている。しかし、これらの薬剤は対症的であり、骨転移の分子・細胞基盤の解明に基づいた新たな治療法の開発が求められている。
研究代表者は、マウス乳がん細胞株4T1から、乳房脂肪組織移植によって骨への自然転移を高率に起こす乳がん細胞株4T1.3を樹立し、骨転移過程の解析を行ってきた。これまでに骨転移過程において骨髄内に集積する線維芽細胞と、がん細胞が相互作用を通して、骨内で増殖することを見出した。この点に着目して解析を行ったところ、骨転移巣の4T1.3株で発現亢進する受容体分子と、その受容体分子に対するリガンドの遺伝子発現を転移巣の線維芽細胞で認めた。
この受容体遺伝子を4T1.3で欠失させると、原発巣の増殖速度に変化しないのに対して、自然転移モデル・骨内接種モデルでの骨転移巣形成は著明に減弱した。親株である4T1クローンで受容体分子を強発現させると、リガンド存在下でのvitroでの増殖能の亢進とともに、骨内接種による骨転移巣形成も促進された。さらに、4T1.3クローンによる乳腺脂肪組織接種による自然骨転移モデルにおいて、骨転移巣形成後にドキシサイクリン誘導性に受容体の発現を減弱させると、転移巣の形成が抑制された。以上の結果から、今回新たに見出した標的受容体分子が乳がんの骨転移に対する新たな治療標的である可能性が強く示唆された。
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