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がんの悪性進展において、がん特有の代謝調節の存在やその重要性が示されてきた。申請者は、エネルギー代謝調節とがんの未分化性・悪性形質との関連性を明らかにすることを目的とし、悪性脳腫瘍（膠芽腫）モデルと化合物スクリーニングによる解析を行い、ミトコンドリアを傷害し、エネルギー代謝を抑制する化合物（候補化合物）が、膠芽腫細胞の生存率を抑制すること、および、オートファジー阻害は候補化合物に対する感受性を増加させることを明らかにした。また、化合物スクリーニングの結果をもとに、一部の抗精神薬にも同様の作用があることを見出した。抗精神薬は中枢神経に作用するため、血液脳関門を通過でき、膠芽腫の治療に適していると考えられる。これらの候補化合物の作用機構の解析の結果、これらの候補化合物は細胞内カルシウム濃度、および、細胞内酸化ストレスを上昇させること、また、抗酸化剤処理は候補化合物の腫瘍細胞抑制効果を阻害することから、これらの候補化合物は、酸化ストレスの誘導を介して腫瘍細胞の抑制に働いていることを明らかにした。オートファジーは細胞の飢餓時に自食作用によって栄養やエネルギーの供給に働くため、オートファジーと候補化合物の関連機構をメタボローム解析により解析し、候補化合物の効果はアミノ酸代謝に影響されること、アミノ酸除去が候補化合物の効果を上昇させることを明らかにした。以上より、本研究は、膠芽腫において細胞内代謝と候補化合物に対する応答を結びつける機構を明らかにし、膠芽腫の治療における、オートファジー経路の利用の有効性を示した。
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