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2018 年度 実施状況報告書

肺小細胞がんにおけるPI3K/mTOR経路を介したプリン代謝制御機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 17K07189
研究機関国立研究開発法人国立がん研究センター

研究代表者

牧野嶋 秀樹  国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター, 研究員 (30510573)

研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
キーワード肺小細胞がん / 核酸代謝 / PI3K/mTOR経路
研究実績の概要

肺小細胞がんにおけるPI3K/mTOR経路を介したプリン代謝制御機構の解明を目指し、研究を進行させている。3年計画の二年目であり、当初の計画よりも若干遅れている。一年目には、プリン生合成が新規生合成経路かあるいは再利用経路を主に利用しているのか調べる目的で、2つの経路の活性比率を定量的に測定する実験系の構築を目指していた。同位体の種類、同位体の濃度と標識する時間の長さ、肺小細胞がんの細胞株、質量分析計の条件を決定し、メタボローム解析を行い興味深い結果を得た。プリンの新規生合成経路と再利用経路の活性比率や生物学的な機能を解明する目的で、代謝経路に含まれる主要な酵素の遺伝子をノックダウン・ノックアウトし、新たな細胞株を作製した。細胞増殖能、細胞運動能および腫瘍形成能を評価することにより、がん細胞での生物学的な機能の解析を行った。さらに、観察された表現型のメカニズムを解明する目的で、代謝産物解析を行っている。遺伝学的な手法に加え、阻害剤を用いることにより、プリンの生合成経路および再利用経路の制御機構を解明したいと計画している。この研究計画に関連する下記論文を発表した。
Metabolic Determinants of Sensitivity to Phosphatidylinositol 3-Kinase Pathway Inhibitor in Small-Cell Lung Carcinoma. Makinoshima H, et. al. Cancer Res. 2018 May 1;78(9):2179-2190. doi:10.1158/0008-5472.

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

当初の計画よりも若干遅れている。同位体を用いた実験系の構築に、時間がかかったため。さらに、ノックアウト細胞の樹立にも想定以上に、時間がかかった。

今後の研究の推進方策

in vivo マウスモデルにおけるプリン代謝産物量の定量と腫瘍増殖への影響を検討する。マウスゼノグラフトモデルを使用し、腫瘍組織、主要臓器のプリン代謝産物を測定することにより、in vitro の実験により得られる知見が、in vivo でも同様な制御機構で説明できるか検証する。
新規治療法を開発する目的で、新規合成経路と再利用経路を同時に阻害する併用療法の可能性をマウスゼノグラフトモデルを用いて検証する。

次年度使用額が生じた理由

外部委託を検討していた実験を自分で行ったため。人件費・謝金として使用する計画である。

  • 研究成果

    (4件)

すべて 2019 2018

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 2件)

  • [雑誌論文] Extraction of aqueous metabolites from cultured adherent cells for metabolomic analysis by capillary electrophoresis-mass spectrometry2019

    • 著者名/発表者名
      Ami Maruyama, Kenjiro Kami, Kazunori Sasaki, Hajime Sato, Yuzo Sato, Katsuya Tsuchihara and Hideki Makinoshima
    • 雑誌名

      J. Exp. Vis.

      巻: in press ページ: in press

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Genetic profiling-based prognostic prediction of patients with advanced small-cell lung cancer in large scale analysis2018

    • 著者名/発表者名
      Udagawa Hibiki、Umemura Shigeki、Murakami Isao、Mimaki Sachiyo、Makinoshima Hideki、Ishii Genichiro、Miyoshi Tomohiro、Kirita Keisuke、Matsumoto Shingo、Yoh Kiyotaka、Niho Seiji、Tsuchihara Katsuya、Goto Koichi
    • 雑誌名

      Lung Cancer

      巻: 126 ページ: 182~188

    • DOI

      10.1016/j.lungcan.2018.11.014

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Metabolic Characterization of Antifolate Responsiveness and Non-responsiveness in Malignant Pleural Mesothelioma Cells.2018

    • 著者名/発表者名
      Sato Y, Matsuda S, Maruyama A, Nakayama J, Miyashita T, Udagawa H, Umemura S, Yanagihara K, Ochiai A, Tomita M, Soga T, Tsuchihara K, Makinoshima H.
    • 雑誌名

      Front Pharmacol.

      巻: 9 ページ: 1129

  • [雑誌論文] Metabolic Determinants of Sensitivity to Phosphatidylinositol 3-Kinase Pathway Inhibitor in Small-Cell Lung Carcinoma.2018

    • 著者名/発表者名
      Makinoshima H, Umemura S, Suzuki A, Nakanishi H, Maruyama A, Udagawa H, Mimaki S, Matsumoto S, Niho S, Ishii G, Tsuboi M, Ochiai A, Esumi H, Sasaki T, Goto K, Tsuchihara K.
    • 雑誌名

      Cancer Res.

      巻: 78 ページ: 2179-2190

URL: 

公開日: 2019-12-27  

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