| 研究課題/領域番号 |
17K07193
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| 研究機関 | 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所) |
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研究代表者 |
安田 純 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), 発がん制御研究部, 部長 (00281684)
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| 研究分担者 |
齋藤 さかえ 東北大学, 東北メディカル・メガバンク機構, 講師 (20335491)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | がん素因遺伝子 / VUS / 有害変異 / 家族性乳がん卵巣がん症候群 |
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| 研究実績の概要 |
日本人標準ゲノムパネル3.5KJPNについて家族性乳癌卵巣癌症候群（HBOC）の代表的な責任遺伝子であるBRCA1およびBRCA2について、Intervarを活用して臨床的所見に基づいたアノテーションを実施し、さらに我が国におけるHBOCの臨床病院で観察される頻度から病的と予測される変異22箇所を同定し、それらの特徴を探索した。特にいわゆる変異のインパクトを各種のパラメータを機械学習などで推定・予測する代表的ツールであるCADD, DANN, Eigenについてその相関と病的変異に対する特異性を確認したところ、CADDおよびEigenの組み合わせが有用であることを確認した。集団内での多型の頻度、CADD及びEigenのスコアがInterVarで同定された多型と同等であった7つの多型を加えてBRCA1/２の候補病的変異とし、日本人集団内での頻度が0.0018と臨床的に予測されるHBOCの頻度よりも低いことを確認した。さらに3.5KJPNでゲノム解析の対象となった被検者の健康情報が東北大学東北メディカル・メガバンク機構において蓄積されていることから、同機構のスーパーコンピュータを利用してこれら変異を持つ被験者の自己申告による既往歴家族歴を確認した。その結果、興味深いことに姉妹においてがんの罹患率が有意に高い一方、本人ないしはその他家族については必ずしもがんの既往歴の蓄積は認められなかった。しかし、統計学的には有意ではなかったが被検者の子供については多少がんの既往歴の蓄積が認められた。本研究によって人工知能による変異のインパクトの予測が、がん素因遺伝子の意義不明変異について、ある程度がんの感受性の検出に有効であることが示された。これらの研究はすでに論文の形式にまとめられ、現在海外専門誌に投稿済である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究はがん素因遺伝子におけるVUSから有害変異を探索する手法の開発が目的であったが、前向きゲノムコホート研究で得られた情報と、人工知能による変異のインパクトのスコア、集団内でのアレル頻度を組み合わせることで目的が達成可能なことを示すことが出来た。この成果はすでに論文としてまとめられ、専門誌に投稿済である。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後、HBOCに限らず、Lynch症候群4遺伝子など多くのがん素因遺伝子について同様の解析を推進し、必要に応じて機能解析も実施する。最終的には日本人集団における発がん機構への遺伝的素因の関与の解明を推進する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
研究機関で購入し、２０１９年度に活用予定であった次世代シークエンサーなどの解析機器の納入が遅れ、試薬代が執行できなかったため使用額が生じた。２０２０年度上半期に全額執行予定である。
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