がんゲノム解析で残された微小コピー数変化の検出とその意義の解明

2019 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 17K07195
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 辰野 健二 東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任研究員 (80775239)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: HBV / MSI / CNV / AAV2

研究実績の概要

次世代シーケンサーによるゲノム解析は遺伝子パネル解析を中心に実際の臨床でも使われるようになってきたが、現状では配列の点変異の解析が中心であり、ゲノムコピー数変化(CNV)やマイクロサテライト不安定性解析など、現在の解析アルゴリズムでは検出が困難な変異は見過ごされている。本研究では、新たな解析アルゴリズムの開発により、これまでは検出困難であった種類の変異を同定し、その意義を探索することを目的としている。
令和元年度は、昨年度実施した肝がんのウイルスキャプチャーシーケンスの解析から、HBVの消失後も、HCC患者ではHBVゲノムのインテグレーションが検出される可能性を示し、再発HBVおよびAAV2（アデノ随伴ウイルスタイプ2）のインテグレーションと癌ドライバー遺伝子の転写活性化を特定した。この結果を論文に投稿し、Clinical Cancer Research誌に掲載された。さらに、ウイルスゲノムの挿入によって引き起こされる染色体再構成を伴う染色体不安定性を確認するために。ロングリードシーケンサによる解析を計画し、シーケンスを実施した。
一方、免疫チェックポイント阻害剤の応答予測因子として近年注目されているマイクロサテライト不安定性（MSI)を、ベセスダ基準などの限られたマーカー部位からだけでなく、エクソームシーケンスデータに多数存在するマイクロサテライト配列を網羅的解析するアルゴリズムを開発し、これまでのがんゲノム変異データと統合解析を行うことで、がんのより詳細な変異プロファイリングを解析した。令和元年度は新たに胃がん検体についてシーケンスを実施した。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

構造異常を確定するためにはロングリードシーケンスによる解析が効果的ではあるが、ロングリード解析に適した検体の入手、調整に時間を要したため、実施が遅れている。

今後の研究の推進方策

ロングリード解析は5例について実施済であり、現在解析中である。この結果を従前のシーケンスデータと統合して解析し、論文発表等を行う予定である。

次年度使用額が生じた理由

研究結果の論文投稿および学会発表を準備しているが、追加実験が必要なため、論文の掲載および学会発表を２０２０年度に延期する必要が生じたため。

研究成果

• [雑誌論文] Spatial and temporal expansion of intrahepatic metastasis by molecularly‐defined clonality in multiple liver cancers (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Shogo、Midorikawa Yutaka、Nagae Genta、Tatsuno Kenji、Ueda Hiroki、Moriyama Mitsuhiko、Takayama Tadatoshi、Aburatani Hiroyuki
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 ページ: 601～609
  • DOI: 10.1111/cas.14282
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pan-cancer analysis of whole genomes (2020)
  • 著者名/発表者名: The ICGC/TCGA Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes Consortium
  • 雑誌名: Nature 巻: 578 ページ: 82～93
  • DOI: 10.1038/s41586-020-1969-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Impact of AAV2 and Hepatitis B Virus Integration Into Genome on Development of Hepatocellular Carcinoma in Patients with Prior Hepatitis B Virus Infection (2019)
  • 著者名/発表者名: Tatsuno Kenji、Midorikawa Yutaka、Takayama Tadatoshi、Yamamoto Shogo、Nagae Genta、Moriyama Mitsuhiko、Nakagawa Hayato、Koike Kazuhiko、Moriya Kyoji、Aburatani Hiroyuki
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: 25 ページ: 6217～6227
  • DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-4041
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced Neoantigen Expression Revealed by Longitudinal Multiomics as a Possible Immune Evasion Mechanism in Glioma (2019)
  • 著者名/発表者名: Nejo T, Matsushita H, Karasaki T, Nomura M, Saito K, Tanaka S, Takayanagi S, Hana T, Takahashi S, Kitagawa Y, Koike T, Kobayashi Y, Nagae G, Yamamoto S, Ueda H, Tatsuno K, Narita Y, Nagane M, Ueki K, Nishikawa R, Aburatani H, Mukasa A, Saito N, Kakimi K.
  • 雑誌名: Cancer Immunology Research 巻: 7 ページ: 1148～1161
  • DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-18-0599
  • 査読あり
• [雑誌論文] Organoid-based ex vivo reconstitution of Kras-driven pancreatic ductal carcinogenesis (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsuura Tetsuya、Maru Yoshiaki、Izumiya Masashi、Hoshi Daisuke、Kato Shingo、Ochiai Masako、Hori Mika、Yamamoto Shogo、Tatsuno Kenji、Imai Toshio、Aburatani Hiroyuki、Nakajima Atsushi、Hippo Yoshitaka
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1093/carcin/bgz122
  • 査読あり
• [学会発表] リキッドバイオプシーによる肝細胞がんのゲノム・エピゲノムプロファイリング (2019)
  • 著者名/発表者名: 辰野健二、永江玄太、山本尚吾、福田史郎、緑川泰、高山忠利、油谷浩幸
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
  • 招待講演