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2017 年度 実施状況報告書

加齢に伴う免疫能の変化に立脚した化学療法との複合がん免疫療法の確立

研究課題

研究課題/領域番号 17K07217
研究機関島根大学

研究代表者

原田 守  島根大学, 医学部, 教授 (50260716)

研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
キーワード免疫療法 / 抗がん剤 / 加齢
研究実績の概要

平成29年度は、BALB/c マウスとその同系腫瘍でがん抗原ペプチドが判明しているCT26大腸がん細胞、CT26細胞由来だが皮下接種後に自然肺転移するLuM1がん細胞、BALB/cマウスの同系腫瘍である腎がんRENCAにヒトcarbonic anhydrase 9 (CA9) を発現させたRENCA/CA9を用いて、無治療での抗がん免疫応答の違い、さらに、複合免疫療法を実施した場合の治療効果を若年 (7W) マウスと加齢 (60W) マウスで比較した。
1) CT26のモデルで申請者は、若年担がんマウスでは抗がん剤cyclophosphamide (CP) と免疫チェックポイント阻害抗体療法(抗CTLA-4抗体)の併用で顕著な抗がん効果が誘導されることを報告したが、同じ治療プロトコールは加齢担がんマウスには治療効果を誘導できなかった。
2) 皮下接種後に自然肺転移モデルを生じるLuM1がん細胞の肺転移モデルでは、加齢マウスでは45日以内にすべてのマウスが死亡したが、若年マウスでは大部分のマウスが生存し顕著な違いを認めた。また、LuM1がん細胞を脾臓内に投与する肝転移モデルでも、加齢マウスは20日以内にマウスが死亡したが、若年マウスでは肝転移が観察されず、大対照的な結果となった。
3) マウス腎がんRENCA/CA9を用いたマウスモデルでは、RENCA/CA9は若年BALB/cマウスにはmatrigel を併用しても生着しなかったが、加齢マウスにはmatrigel を併用しなくても生着した。さらに、RENCA/CA9担がん加齢マウスに対する抗がん剤CPと免疫チェックポイント阻害抗体療法(抗CTLA-4抗体 + 抗PD-1抗体)の複合免疫療法の効果を検証したところ、加齢マウスにおいても単独療法と比較して複合免疫療法が有効性が高いことが確認できた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

3種類の担がんモデル(皮下移植モデル・肺転移モデル・肝転移モデル)を用いて、若年と加齢マウスでもがんの増殖・転移の違いを明らかにできた。さらに、モデル抗原であるヒトCA9を発現させたRENCA/CA9のモデルでは、加齢担がん生体でも複合免疫療法が可能であることを確認することができた。平成30年度は、これらの作用機序を明らかにしたい。

今後の研究の推進方策

1) CT26の皮下接種モデルでは、加齢担がん生体で、cyclophosphamide (CP) と免疫チェックポイント阻害抗体療法(抗CTLA-4抗体)の併用の効果がなかった原因を解明した。特に、若年マウスからのT細胞移入を併用した複合免疫療法を実施したい。
2) 皮下接種後に自然肺転移モデルを生じるLuM1がん細胞の肺転移モデルでは、この転移にケモカイン CCL2 が関与していると想定されるので、CCL2を阻害する治療を併用して、抗がん効果の誘導を試みたい。
3) マウス腎がんRENCA/CA9を用いたマウスモデルでは、抗がん剤CPと免疫チェックポイント阻害抗体療法(抗CTLA-4抗体 + 抗PD-1抗体)の複合免疫療法の有効性を確認できたので、その機序を明らかにしたい。

次年度使用額が生じた理由

平成29年度で使用した残高が 15,307円残ってしまい、平成30年度に持ち越すこととした。

  • 研究成果

    (8件)

すべて 2017 その他

すべて 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 3件、 査読あり 3件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Hypoxia-inducing factor (HIF)-1a;-derived peptide capable of inducing cancer-reactive cytotoxic T lymphocytes from HLA-A24+ patients with renal cell carcinoma.2017

    • 著者名/発表者名
      Minami T, Matsumoto N, Sugimoto K, Shimizu N, De Velasco M, Nozawa M, Yoshimura K, Harashima N, Harada M, Uemura H.
    • 雑誌名

      International Immunopharmacology

      巻: 44 ページ: 197 - 202

    • DOI

      10.1016/j.intimp.2017.01.014.

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] HIF-2a dictates the susceptibility of pancreatic cancer cells to TRAIL by regulating survivin expression.2017

    • 著者名/発表者名
      Harashima N, Takenaga K, Akimoto M, Harada M.
    • 雑誌名

      Oncotarget,

      巻: 8 ページ: 42887-42900

    • DOI

      10.18632/oncotarget.17157.

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Contrasting effects of cyclophosphamide on anti-CTLA-4 blockade therapy in two tumor mouse models.2017

    • 著者名/発表者名
      Iida Y, Harashima N, Motoshima T, Komohara Y, Eto M, Harada M.
    • 雑誌名

      Cancer Science,

      巻: 108 ページ: 1974-1984

    • DOI

      10.1111/cas.13337.

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] Pros and cons of cyclophosphamide in anti-CTLA-4 antibody-treated different tumor mouse models2017

    • 著者名/発表者名
      飯田雄一、原嶋奈々江、元島崇信、菰原義弘、江藤正俊、原田守
    • 学会等名
      第21回日本がん免疫学会
  • [学会発表] Contrasting interaction between cyclophosphamide and anti-CTLA-4 therapy in different mouse tumor models.2017

    • 著者名/発表者名
      原田守、飯田雄一、原嶋奈々江、元島崇信、菰原義弘、江藤正俊
    • 学会等名
      第76回日本癌学会
  • [学会発表] トリプルネガティブ乳癌細胞株に対するdoxorubicinとBcl-2 阻害剤の併用効果2017

    • 著者名/発表者名
      稲尾瞳子、原嶋奈々江、原田守
    • 学会等名
      第25回日本乳癌学
  • [学会発表] Pemetrexed-resistant non-small cell lung cancer cell lines have novel drug-resistance mechanisms.2017

    • 著者名/発表者名
      Tanino R, Tsubata Y, Harashima N, Harada M, Isobe T.
    • 学会等名
      世界肺癌学会(WCLC2017)
    • 国際学会
  • [備考] 研究業績

    • URL

      http://www.med.shimane-u.ac.jp/immunology

URL: 

公開日: 2018-12-17  

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