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2018 年度 実施状況報告書

加齢に伴う免疫能の変化に立脚した化学療法との複合がん免疫療法の確立

研究課題

研究課題/領域番号 17K07217
研究機関島根大学

研究代表者

原田 守  島根大学, 学術研究院医学・看護学系, 教授 (50260716)

研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
キーワード免疫療法 / 化学療法 / 加齢 / 集学的がん治療
研究実績の概要

1)マウス腎がんRENCA/CA9を用いたマウスモデルでは、RENCA/CA9は若年 (6-7週齢) BALB/cマウスにはマトリゲルを併用しても生着しなかったが、加齢マウスにはマトリゲルを併用しなくても生着した。若年BALB/cマウスでのRENCA/CA9の拒絶は抗CD4抗体の投与ではほとんど影響なかったが、抗CD8抗体を投与したマウスでは認められなくなったことから、RENCA/CA9腎がんに対するエフェクター細胞はCD8陽性T細胞でることが判明した。さらに、H-2KdまたはH-2Ldに結合してヒト由来アミノ酸配列を含む9-merペプチドをアルゴリズムに基づいて21種類準備し、RENCA/CA9を皮下接種した若年BALB/cマウスの局所リンパ節細胞を反応細胞としてIFN-g ELISAで評価したところ、1つの候補ペプチドを同定した。
2)RENCA/CA9担がん加齢マウスに対する抗がん剤cyclophosphamide (CP)と免疫チェックポイント阻害抗体療法(抗CTLA-4抗体 + 抗PD-1抗体)の複合免疫療法の効果を検証したところ、ほとんどの担がんマウスでがんが退縮した。加齢マウスにおいても単独療法と比較して複合免疫療法の有効性が高いことが確認できた。
3)申請者は、若年BLAB/cマウスに同系腫瘍CT26大腸がんを皮下接種し、その後、抗がん剤 cyclophosphamideと抗CTLA-4抗体の併用でほとんどのマウスのCT26が退縮することを報告したが、この実験系を加齢マウスモデルで実施した。その結果、加齢CT26担がんマウスでは併用効果が弱いことが確認できた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

2種類の担がんモデル(CT26大腸がんモデル、RENCA/CA9腎がんモデル)を用いて、抗がん免疫応答の基礎的解析を実施しした。CT26大腸がんモデルにおいては、加齢担がん状態では、若年マウスで効果が認められた併用療法が不十分であることが判明した。一方、RENCA/CA9腎がんモデルでは、ネオ抗原といえるヒトCA9由来クラスI 分子結合ペプチドを同定した。これにより、ネオ抗原ワクチンと免疫チェックポイント阻害抗体療法との併用療法の集学的がん治療モデルの検討が可能になった。

今後の研究の推進方策

1)マウス腎がんRENCA/CA9を用いたマウスモデルで、同定したネオ抗原であるCA9ペプチドによるがんワクチン療法、抗がん剤、免疫チェックポイント阻害抗体療法を併用した集学的がん治療モデルの検討を加齢マウスを用いて実施する。
2)、RENCA/CA9腎がんに対するエフェクター細胞はCD4陽性T細胞も関与している結果を得てるので、ヒト由来アミノ酸配列を含む15-merペプチドをアルゴリズムに基づいて候補ペプチドを準備し、ヒトCA9由来クラスII 分子結合ペプチドの同定を試みる。
3)加齢担がん生体では血中IL-6が認められ、抗がんT細胞応答が抑制されるので、抗IL-6抗体の投与が集学的がん治療による抗がん効果に与える影響を加齢マウスの腎がんRENCA/CA9モデルを用いて検討する。

次年度使用額が生じた理由

平成30年度の実験計画は予定どうり実施できたが、2万円以下の未使用額が生じた。来年度に持ち越すことが可能であるので未使用にした。この未使用額は平成31年度の経費に組み込み、使用する予定である。
平成31年度の消耗品購入に充てる予定である。

  • 研究成果

    (12件)

すべて 2018 その他

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (8件) (うち国際学会 1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Chloroquine augments TRAIL-induced apoptosis and induces G2/M phase arrest in human pancreatic cancer cells2018

    • 著者名/発表者名
      Monma H, Iida Y, Moritani T, Okimoto T, Tanino R, Tajima Y, Harada M.
    • 雑誌名

      PLOS ONE

      巻: 7 ページ: e0193990

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0193990.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Novel drug-resistance mechanisms of pemetrexed-treated non-small cell lung cancer.2018

    • 著者名/発表者名
      Tanino R, Tsubata Y, Harashima N, Harada M, Isobe T.
    • 雑誌名

      Oncotarget

      巻: 9 ページ: 16807-16821

    • DOI

      10.18632/oncotarget.24704.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Bcl-2 inhibition sensitizes triple-negative humna breast cancer cells to doxorubicin.2018

    • 著者名/発表者名
      Inao T, Iida Y, Moritani T, Okimoto T, Tanino R, Kotani H, Harada M.
    • 雑誌名

      Oncotarget

      巻: 9 ページ: 25545-25556

    • DOI

      10.18632/oncotarget.25370.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] p53遺伝子変異を有するトリプルネガティブ乳癌細胞株に対するdoxorubicinとBcl-2 阻害剤(ABT-199)の併用効果2018

    • 著者名/発表者名
      稲尾瞳子、原田守
    • 学会等名
      第118回日本外科学会学術総会
  • [学会発表] Doxorubicinはヒト乳がん細胞にsenescenceを誘導し細胞傷害性免疫細胞に対する感受性を増強させる2018

    • 著者名/発表者名
      稲尾瞳子、原田守
    • 学会等名
      第26回日本乳がん学会
  • [学会発表] Doxorubicin induces cellular senescence in human breast cancer cells and sensitizes them to cytotoxic T-lymphocytes.2018

    • 著者名/発表者名
      Inao T, Iida Y, Kotani H, Harada M.
    • 学会等名
      San Antonio Breast Cancer Symposium.
    • 国際学会
  • [学会発表] 抗がん剤pemetrexedでsenescence に陥ったヒト肺がん細胞は細胞傷害性T細胞に傷害されやすい2018

    • 著者名/発表者名
      原田守、沖本民生、谷野良輔、飯田雄一、礒部威
    • 学会等名
      第22回がん免疫学会
  • [学会発表] 間葉系幹細胞の腫瘍局所残存性を利用した新規抗がん免疫療法のマウスモデルの確立2018

    • 著者名/発表者名
      飯田雄一、吉川倫太郎、松崎有未、原田守
    • 学会等名
      第22回がん免疫学会
  • [学会発表] Anti-cancer drugs induce senescence in cancer cells and increase their sensitivity to CAR-T cells2018

    • 著者名/発表者名
      Harada M, Okimoto T, Inao T, Tanino R, iida Y, Isobe T.
    • 学会等名
      第77回日本癌学会学術総会
  • [学会発表] Chemotherapy-induced senescent cancer cells are good targets for T cell-based anti-cancer immunotherapy2018

    • 著者名/発表者名
      Harada M, Kotani H, Iida Y.
    • 学会等名
      第47回日本免疫学会総会
  • [学会発表] Local delivery of CCL19-expressing mesenchymal stromal cells suppresses the tumor growth via promoting infiltration of immune cells.2018

    • 著者名/発表者名
      Iida Y, Yoshikawa R, Murata A, Matsuzaki Y, Harada M
    • 学会等名
      第47回日本免疫学会総会
  • [備考] 島根大学医学部免疫学講座

    • URL

      https://www/med.shimane-u.ac.jp/immunology/

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公開日: 2019-12-27  

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