核小体を起点とした新たな分裂監視機構の解明と癌治療応用

2019 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 17K07221
• 研究機関: 鹿児島大学
• 研究代表者: 河原 康一 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 准教授 (00400482)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 核小体ストレス応答 / 細胞分裂 / 核小体 / RPL11 / 生体イメージング / 化学療法感受性 / 構造展開

研究実績の概要

近年、核小体の異常により、癌抑制因子p53に依存的に細胞増殖を停止させ、核小体の機能を維持する、核小体ストレス応答機構が明らかになった。これまでの検討から、核小体ストレスへの適切な応答が、生体の恒常性維持、腫瘍化進展の抑制に極めて重要であるという考えに至り、以下を検討した。
A)核小体ストレス応答の新たな役割の解明：多種の細胞分裂阻害剤が核小体ストレス応答を誘導することを見出した。分裂期における役割を検討したところ、核小体ストレス応答が、分裂後の核小体の再構築をセンスすることで、分裂異常細胞を除去する新たな分裂監視機構であり、特定の抗癌剤の効果を左右することを見出しつつある。
B)核小体ストレス応答によるがん化学療法の感受性の制御：5-FUはrRNA合成を阻害することで核小体ストレス応答を誘導することが知られている。胃がんの5-FU治療における核小体ストレス応答の役割を検討したところ、5-FUを添加した胃がん細胞では核小体ストレス応答に必須なRPL11の発現に依存して、P53が増加し、細胞生存性が低下した。さらに5-FU治療を受けたRPL11の発現高値の胃がん患者は、生存予後が優位に延長することを明らかにした。これらのことから、RPL11の発現が胃がん患者の化学療法の感受性を関わること、胃がん患者の治療感受性に関連する新たなマーカーになる可能性が考えられた。
C)核小体ストレス応答を利用した新たながん治療薬の創生：これまで核小体ストレス応答に依存性にP53野生型小児白血病を殺傷するプレリード化合物を同定したが、活性が低く、物性が悪いことが判明した。そこでさらなる構造展開を検討したところ、腫瘍細胞でのIC50値が30nM未満と活性が向上し、動物個体内での薬物動態が改善したプレリード化合物を同定した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

論文報告、国内外の学会での研究発表を行っており、さらに物性や活性が向上した新たなプレリードも見出していることなど、研究計画に沿って、概ね順調に進んでいる。

今後の研究の推進方策

A)核小体ストレス応答の新たな役割の解明：これまで主に、腫瘍細胞を用いて細胞分裂期の異常による核小体ストレス応答の機能制御を解析してきた。今後はより生理的な環境下での検討が必要と考え、正常細胞における分裂期を監視する核小体ストレス応答の役割を解明する。
B)核小体ストレス応答によるがん化学療法の感受性の制御：これまで、5-FUによる胃がんの治療感受性を左右する核小体ストレス応答の役割を解析してきた。5-FU以外の様々な抗がん剤によっても核小体ストレス応答が誘導されることが予想されるため、今後種々の抗がん剤の感受性や血液腫瘍など他のがん種を検討し、核小体ストレス応答の作用の一致性や差異を明らかにすることで、がん化学療法の感受性を決定する新たな機構の解明につなげる。
C)核小体ストレス応答を利用した新たながん治療薬の創生：構造展開によって、in vivo試験に使用できるプレリード化合物を見出しつつある。今後は、担癌モデルマウスを用いた治療効果の検証や、動物個体内での安全性の検証、標的たんぱく質の同定を進め、核小体ストレス応答を利用した新たな治療薬の実現を目指す。

次年度使用額が生じた理由

昨年度までに、腫瘍細胞にアポトーシスを起こすシード化合物を見いだし、この化合物をもとに構造展開によって、新たなPrelead化合物を同定していた。しかしながらこのPrelead化合物の物性が悪いことが判明しため、新たなPrelead化合物の選定を優先して行ってきた。そこでPrelead化合物を用いて予定していた一部の実験が行えなかったため。生じた次年度使用額は、Preleads化合物を用いた実験のための消耗品等の購入に充てる。

研究成果

• [雑誌論文] FARP1 boosts CDC42 activity from integrin αvβ5 signaling and correlates with poor prognosis of advanced gastric cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirano T, Shinsato Y, Tanabe K, Higa N, Kamil M, Kawahara K, Yamamoto M, Minami K, Shimokawa M, Arigami T, Yanagita S, Matushita D, Uenosono Y, Ishigami S, Kijima Y, Maemura K, Kitazono I, Tanimoto A, Furukawa T, Natsugoe S
  • 雑誌名: Oncogenesis 巻: 9 ページ: 13～13
  • DOI: 10.1038/s41389-020-0190-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Involvement of ribosomal protein L11 expression in sensitivity of gastric cancer against 5?FU (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawahata T, Kawahara K, Shimokawa M, Sakiyama A, Shiraishi T, Minami K, Yamamoto M, Shinsato Y, Arima K, Hamada T, Furukawa T.
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 19 ページ: 2258～2264
  • DOI: 10.3892/ol.2020.11352
  • 査読あり
• [雑誌論文] High filamin-C expression predicts enhanced invasiveness and poor outcome in glioblastoma multiforme (2019)
  • 著者名/発表者名: Kamil M, Shinsato Y, Higa N, Hirano T, Idogawa M, Takajo T, Minami K, Shimokawa M, Yamamoto M, Kawahara K, Yonezawa H, Hirano H, Furukawa T, Yoshimoto K, Arita K.
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 巻: 120 ページ: 819～826
  • DOI: 10.1038/s41416-019-0413-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MicroRNA-130b functions as an oncomiRNA in non-small cell lung cancer by targeting tissue inhibitor of metalloproteinase-2 (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirono T, Jingushi K, Nagata T, Sato M, Minami K, Aoki M, Takeda AH, Umehara T, Egawa H, Nakatsuji Y, Kitae K, Ueda Y, Hase H, Yamamoto M, Shinsato Y, Kawahara K, Furukawa T, Tsujikawa K.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 ページ: 6956～6956
  • DOI: 10.1038/s41598-019-43355-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 5-Aza-2-deoxycytidine Enhances the Sensitivity of 5-Fluorouracil by Demethylation of the Thymidine Phosphorylase Promoter (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa Y, Ikeda R, Yamamoto M, Kawahara K, Shinsato Y, Minami K, Nitta M, Terazono H, Akiyama SI, Furukawa T, Takeda Y
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 39 ページ: 4129～4136
  • DOI: 10.21873/anticanres.13571
  • 査読あり
• [雑誌論文] Formin-like 1 (FMNL1) Is Associated with Glioblastoma Multiforme Mesenchymal Subtype and Independently Predicts Poor Prognosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Higa N, Shinsato Y, Kamil M, Hirano T, Takajo T, Shimokawa M, Minami K, Yamamoto M, Kawahara K, Yonezawa H, Hirano H, Furukawa T, Yoshimoto K, Arita K
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 20 ページ: 6355～6355
  • DOI: 10.3390/ijms20246355
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Identification of Ribosomal Protein L11 as a Novel Biomarker of 5-FU Sensitivity for Gastric Cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Takuto Kawahata, Kohichi Kawahara, Michiko Shimokawa, Akie Sakiyama, Takehiro Shiraishi, Kentaro Minami, Masatatsu Yamamoto, Yoshinari Shinsato, Kazunari Arima, Toshiyuki Hamada, Tatsuhiko Furukawa
  • 学会等名: 6th International Conference on Biochemistry and Molecular Biology
  • 国際学会
• [学会発表] 腫瘍細胞へ優先的にp53応答を来す新たながん分子標的治療薬 (2019)
  • 著者名/発表者名: 河原 康一、下川 倫子、古川 龍彦
  • 学会等名: 第23回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] 癌抑制遺伝子p53を活性化する新たながん分子標的治療薬の創生 (2019)
  • 著者名/発表者名: 河原康一, 下川倫子, 川畑拓斗, 古川龍彦
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] 腫瘍細胞に優先的にp53応答を引き出す新たながん分子標的治療薬の創生 (2019)
  • 著者名/発表者名: 河原康一、川畑拓斗、山本雅達、新里能成、古川龍彦
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 腫瘍細胞へ優先的にp53応答を引き出す新たながん分子標的治療薬の創生 (2019)
  • 著者名/発表者名: 河原 康一， 下川 倫子， 古川 龍彦
  • 学会等名: 第５７回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] 腫瘍優先的にp53経路の活性化を起こす新たな分子標的治療薬の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 河原 康一、古川 龍彦
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [備考] 鹿児島大学大学院 医歯学総合研究科 分子腫瘍学研究分野 ホームページ
  • URL: http://www.kufm.kagoshima-u.ac.jp/~moloncl2/