| 研究実績の概要 |
パルミトイルピペリジノピペリジン（PPI）は天然物をリードとして、私たちの研究グループが独自に開発した新規抗がん物質である（特許第5597427号, 2014年登録）。インシリコ・コンピュータ解析において、PPIは転写因子STAT3の2量体形成を阻害することで転写活性を抑制することを示した。リポーター遺伝子を用いた解析では、PPIは実際にSTAT3転写活性を抑制することを私たちは見いだした。さらに、PPIはSTAT3を標的分子として、（１）ヒト大腸がん細胞に対する高い腫瘍選択性、（２）STAT3リン酸化抑制、（３）アポトーシス誘導（細胞レベルと個体レベルでの検証）、（４）血管新生抑制、（５）移植腫瘍の縮小、（５）大腸発がんプロモーション抑制（個体レベルでの検証）などの効果を発揮することが証明された（Ando et al. Int J Oncol 58: 251-265, 2021）。科研費H29～R2では腫瘍選択性に必須の構造（ファルマコフォア）をつきとめた。さらに、腫瘍選択性には、N（窒素）原子がもつプロトンをひきつける特性（求核性）が重要な役割を担っていることを突き止め、PPIのピペリジン構造を開環する（求核性を上げる）ことで腫瘍選択性と抗がん効果がPPIより高いプロトタイプ化合物（プロトA）の開発に成功した（特許第6532730号, 2019年登録）。プロトAの設計思想の正しさを検証するために、抗がん効果、標的分子、作用機序について検討した。ヒト大腸がん細胞に対する増殖抑制効果および腫瘍選択性、STAT3に対する親和性（インシリコ解析）、細胞レベルでのSTAT3転写および発現抑制、血管新生抑制（CAMアッセイ）などの効果を発揮することを私たちは見いだした。プロトA： N, N-bis（3-（dimethylamino）propyl）hexadecanamide）
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