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2020 年度 実績報告書

TDP-43とRNAグアニン四重鎖の相互作用及びその破綻の研究

研究課題

研究課題/領域番号 17K07291
研究機関法政大学

研究代表者

石黒 亮  法政大学, マイクロ・ナノテクノロジー研究センター, 研究員 (70373264)

研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2021-03-31
キーワードグアニン四重鎖 / RNA / 筋萎縮性側索硬化症 / 前頭側頭葉変性症
研究実績の概要

TDP-43 (TAR DNA-binding 43 kDa protein encoded by TARDBP)は筋萎縮性側索硬化症(ALS)や前頭側頭葉変性症(FTLD)など神経変性疾患の神経細胞内で凝集体の形成が報告されている他、家族性及び弧発性ALSで多数のTARDBP変異が相次いで見つかっているRNA結合タンパク質である。研究代表者はTDP-43がグアニン四重鎖結合タンパク質であることを発見した。これまで、家族性及び弧発性ALSの TARDBP変異10種のリコンビナントTDP-43変異タンパク質を発現、精製し、グアニン四重鎖輸送シグナルとの結合を詳細に確認。多くが相互作用の低下を示し、ALS発症機序との関連が強く示唆された。しかし一方で何故TARDBP変異はグアニン四重鎖の認識が低下するのか依然不明であった。その分子機能は発症機序と密接な関連が有ると考えられる。しかし、厳密な結合様式や細胞内動態に関しては不明な点が多く、その解明と制御は学術的な貢献のみならず、診断や医薬シーズの開発に直結する。ALSは未だ有効な治療薬や治療法の無い疾患であり、本研究の必要性は高い。
そこでグアニン四重鎖との相互作用を多数のRNA構造を用いてさらに詳細に解析した。グアニン四重鎖は陽イオンを中心に同列に核酸が配置するparallelタイプと、入り乱れて配置するanti- parallelタイプが知られているが、表面プラズモン共鳴法を用いた相互作用解析で、TDP-43はparallelタイプのみを認識し、強く結合する事が解った。この結合特異性は特有の分子機能に必須と考えられた。

  • 研究成果

    (4件)

すべて 2020 その他

すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件)

  • [国際共同研究] Duquesne University(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      Duquesne University
  • [国際共同研究] 香港城市大学(中国)

    • 国名
      中国
    • 外国機関名
      香港城市大学
  • [雑誌論文] Molecular dissection of ALS‐linked TDP‐43-involvement of the Gly‐rich domain in interaction with G‐quadruplex mRNA2020

    • 著者名/発表者名
      Ishiguro Akira、Kimura Nobuyuki、Noma Takashi、Shimo‐Kon Rieko、Ishihama Akira、Kon Takahide
    • 雑誌名

      FEBS Letters

      巻: 594 ページ: 2254~2265

    • DOI

      10.1002/1873-3468.13800

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Different recognition modes of G‐quadruplex RNA between two ALS/FTLD‐linked proteins TDP‐43 and FUS2020

    • 著者名/発表者名
      Ishiguro Akira、Katayama Akira、Ishihama Akira
    • 雑誌名

      FEBS Letters

      巻: 595 ページ: 310~323

    • DOI

      10.1002/1873-3468.14013

    • 査読あり

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公開日: 2021-12-27  

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