Poly(A) 鎖の長さによる遺伝子発現制御の破綻が導く致死性肝炎・脂肪委縮症

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K07292
• 研究機関: 沖縄科学技術大学院大学
• 研究代表者: 高橋 明格 沖縄科学技術大学院大学, 細胞シグナルユニット, 研究員 (90637589)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: poly(A)鎖 / 脱アデニル化 / CCR4-NOT複合体 / mRNA分解 / 転写 / 肝炎 / 脂肪委縮症

研究実績の概要

Poly(A)尾部はmRNAの3’末端に付加されるアデノシンの連続配列であり、その長さはmRNAの安定性や翻訳効率制御に重要であるが、詳細な遺伝子発現の制御機構、疾患との関連性は未解明な点が多い。本研究では、poly(A)鎖の長さがmRNAの安定性と発現量、さらには転写を制御する分子基盤の包括的な解明と、その生理的意義の解明を目的とした。そのため、poly(A)鎖短縮酵素CCR4-NOT複合体の足場蛋白質であるCnot1遺伝子の欠損肝臓、ならびに、脂肪組織をpoly(A)鎖の長さの制御が破綻したモデルとして用いた。そして、Cnot1欠損肝臓・脂肪組織における、mRNAの発現量、安定性、転写の変化をRNA-seqにより網羅的に解析した。この結果、Cnot1欠損肝臓では、通常状態で、低～中程度発現する細胞死、炎症、転写に関わる遺伝子群のmRNAでは安定化と転写活性化がみられ、発現量も増加していた。一方、通常状態で、高発現する代謝関連遺伝子群でも、mRNAの安定化は見られたが、転写の減少が確認され、発現量は低下していた。これら発現変動は、①細胞死、炎症に関連する正の転写因子のmRNA安定化による発現上昇、②細胞死、炎症関連遺伝子のmRNA安定化ならびに転写活性化による顕著な発現上昇、③プロモーター上のRNAポリメラーゼの減少による転写の不活化による代謝関連遺伝子の発現減少により誘導されていた。そして、これら遺伝子の発現変化は、致死性肝炎を誘導した。Cnot1欠損脂肪組織でも、詳細な分子機序は明らかではないが、同様の遺伝子発現変動が見られ、脂肪萎縮症を呈していた。以上より、肝臓ならびに脂肪組織において、mRNA安定性ならびに転写を適切に制御し、これら組織の恒常性を維持するためには、細胞内のmRNAのpoly(A)鎖の長さを適切に保つことが必須であることを示した。

研究成果

• [雑誌論文] The CCR4-NOT deadenylase complex controls Atg7-dependent cell death and heart function. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi, T., Suzuki, T., Sato, T., Takahashi, A., Watanabe, H., Kadowaki, A., Natsui, M., Inagaki, H., Arakawa, S., Nakaoka, S., Koizumi, Y., Seki, S., Adachi, S., Fukao, A., Fujiwara, T., Natsume, T., Kimura, A., Komatsu, M., Shimizu, S., Ito, H., Suzuki, Y., Penninger, J.M., Yamamoto, T., Imai, Y., Kuba, K.
  • 雑誌名: Sci. Signal. 巻: 11 ページ: eaan3638
  • DOI: 10.1126/scisignal.aan3638
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Deadenylation suppresses cell death and immune genes to maintain liver homeostasis (2018)
  • 著者名/発表者名: Akinori Takahashi, Shohei Takaoka, Haytham M.A Mohamed, Tomokazu Yamaguchi, Keiji Kuba, Tadashi Yamamoto
  • 学会等名: RNA 2018, The 23rd Annual Meeting of the RNA Society
  • 国際学会
• [学会発表] Deadenylation-dependent mRNA decay is required for liver homeostasis thorough suppression of cell death and inflammatory genes (2018)
  • 著者名/発表者名: Akinori Takahashi, Shohei Takaoka, Tomokazu Yamaguchi, Haytham Mohamed Aly Mohamed, Keiji Kuba, and Tadashi Yamamoto
  • 学会等名: Joint Annual Meeting of 51st JSDB and 70th JSCB
• [学会発表] 肝臓内における脱アデニル化依存的なmRNA分解を介した遺伝子発現制御機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 高橋明格、高岡翔平、Hytham Mohamad、山口智和、久場敬司、山本雅
  • 学会等名: 第20回 日本RNA学会年会
• [学会発表] Deadenylation represses mRNA stability and transcription of cell death and inflammatory genes to suppress lethal hepatitis (2018)
  • 著者名/発表者名: Akinori Takahashi, Shohei Takaoka, Tomokazu Yamaguchi, Haytham Mohamed Aly Mohamed, Keiji Kuba, and Tadashi Yamamoto
  • 学会等名: 第41回 日本分子生物学会年会
• [学会発表] ストレス応答におけるCnot 複合体によるmRNA 分解の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 亨、星名実幸、西島さおり、星名直祐、高橋明格、山本 雅
  • 学会等名: 第20回 日本RNA学会年会
• [学会発表] Atg7 依存性細胞死を阻害するCCR4-NOT 脱アデニル化酵素複合体の 心機能制御機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山口智和、鈴木 享、佐藤輝紀、高橋明格、山本 雅、 今井 由美子、久場敬司
  • 学会等名: 第20回 日本RNA学会年会
• [学会発表] ストレス応答におけるCnot複合体によるmRNA分解の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西島 さおり、鈴木 亨、星名 実幸、星名 直祐 、高橋 明格、山本 雅
  • 学会等名: 第41回 日本分子生物学会年会
• [学会発表] microRNAによる遺伝発現抑制過程における CCR-NOT脱アデニル化複合体の機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 坂村 由梨佳、友廣 拓生、大塚 衆志、船上 仁範 、深尾 亜喜良、高橋 明格、鈴木 亨、山本 雅、藤原 俊伸
  • 学会等名: 第41回 日本分子生物学会年会